Зербакса пор. д/приг.конц.д/приг.р-ра д/инф 1000 мг+500 мг фл №10

Наименование

Зербакса пор. д/приг.конц.д/приг.р-ра д/инф 1000 мг+500 мг фл №10

Производитель / Страна

Стери-Фарма ЛЛС / Соединенные Штаты Америки

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Цефтолозан+Тазобактам

Состав

Действующие вещества: Цефтолозана сульфат 1147 мг (эквивалентно цефтолозану 1000 мг), Тазобактам натрия 537 мг (эквивалентно тазобактаму 500 мг). Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 21 мг, натрия хлорид 487 мг, аргинин 600 мг (g.s. до рН 6,5±0,5).

Фармакологическая группа

Антибиотики группы цефалоспоринов

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Препарат Зербакса представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из ингибитора бета-лактамаз тазобактама натрия и антибиотика группы цефалоспоринов - цефтолозана сульфата, предназначенный для внутривенного введения Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Цефтолозан - ингибитор ПСБ Р.аеruginosa (в частности, ПСБIb, ПСБIс и ПСБЗ) и Е.соlli (в частности, ПСБЗ). Тазобактам - бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой in vitro активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SНV и ТЕМ (см. подраздел «Резистентность»). Препарат Зербакса продемонстрировал in vitro активность против Еnterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТEМ, SНV, СТХ-М и ОХА. Препарат Зербакса также продемонстрировал in vitro активность в отношении изученных изолятов Р.аеruginosa, у которых наблюдается хромосомная АmрС, утрата порина наружной мембраны (ОprD) или стимуляция эффлюксного насоса (МехХY, МехАВ). Резистентность. Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают: продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом; модификацию ПСБ. Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз: карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Кlebsiella рneumoniae (КРС)); металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM)); бета-лактамазы класса D по классификации Аmblег (ОХА-карбапенемазы); некоторые АmрС, продуцируемые Еnterobacteriaceae. При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию. Перекрестная резистентность: Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтолозану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность. Микроорганизмы. Препарат Зербакса продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями (см. раздел «Показания к применению»): Осложненные интраабдоминальные инфекции. Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis,Pseudomonas aeruginosa. Грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит. Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae., Proteus mirabilis. Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию: Грамотрицателные микроорганизмы: Еnterobacter clоасае, Еscherichia соlli, Наеmophilus influenciae, Klebsiella охуtoca, Klebsiella рпеumоniaeае, Proteus mirabilis, Рseudomonas аеruginisa, Serratia mаrcescens. Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к препарату Зербакса в отсутствии приобретенных механизмов резистентности. Грамотрицательные микроорганизмы: Citrohacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefacians, Klebsiella ( Enterobactr) aerogenes. Резистентные микроорганизмы. Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к цефтолозану+тазобактаму: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium. Категория “чувствительные” указывает на высокую вероятность подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции. Категория “умеренные” указывает, что результат следует рассматривать как неоднознач-ный, и в случае, если микроорганизм демонстрирует аналогичные показатели чувстви-тельности к другим антимикробным препаратам, доступным в клинике, то тест следует повторить. Эта категория предполагает возможную клиническую активность в органах и тканях в случае создания там более высоких концентраций препарата. Эта категория так-же обеспечивает буферную зону, которая позволяет избежать влияния незначительных неконтролируемых технических факторов на интерпретацию результатов. Категория “резистентные” указывает на высокую вероятность отсутствия подавления ро-ста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфек-ции. В этом случае следует выбрать другую терапию. Кардиоэлектрофизиология. В рандомизированном позитивном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, направленном на оценку интервала QТ, 51 здоровых добровольца получали разовую терапевтическую дозу препарата Зербакса 1,5 г (1 г цефтолозана+ 0,5 г тазобактама) и дозу, превышающую терапевтическую дозу препарата, 4,5 г (3 г цефтолозана + 1,5 г тазобакта¬ма). Не обнаружено значимого влияния препарата Зербакса на частоту сердечных сокращений, морфологию электрокардиограммы, интервалы PR, QRS или QТ. Следовательно, препарат Зербакса не влияет на процессы реполяризации в миокарде. Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама являются схожими при последующем однократном и многократном применении. Сmах и АUС цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозе. Периоды полувыведения (Т1/2) цефтолозана и тазобактама не зависят от дозы. Распределение. Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16% до 21% и 30% соответственно. Средний объем распределения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин (п=51), после однократного внутривенного введения препарата Зербакса в дозе 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г), составил 13,5 л (21%) и 18,2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости. При последующих 1-часовых внутривенных инфузиях препарата Зербакса в дозе 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) или в дозе, скорректированной на основании функции почек, вводимой каждые 8 часов пациентам на искусственной вентиляции легких с подтвер-жденной или подозреваемой пневмонией (N=22), средние значения отношений АUС легочный эпителий/свободный препарат в плазме крови цефтолозана и тазобактама составляли около 50% и 62% соответственно и были схожими с аналогичными показателями у здоровых людей (около 61% и 63% соответственно), получавших препарат Зербакса 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г). Минимальные концентрации цефтолозана и тазобактама в жидкости эпителиальной выстилки легких у пациентов на искусственной вентиляции легких в конце интервала дозирования составляли 8,2 мкг/мл и 1,0 мкг/мл соответственно. Метаболизм. Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита М1. Выведение. Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками. После введения однократной внутривенной дозы 1 г/0,5 г цефтолозана+тазобактама здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама М1. После введения однократной дозы препа¬рата Зербакса почечный клиренс цефтолозана (3,41-6,69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4,10-6,73 л/ч) и со скоростью клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством клубочковой фильтрации. Средний период полувыведения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 часа и 1 час соответственно. Отдельные группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек: Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками. Нормализованная с учетом дозы цефтолозана геометрическая средняя АUС была увеличена в 1,26 раз, 2,5 раз и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно в сравнении со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Соответствующая геометрическая средняя АUС, нормализованная с учетом дозы тазобактама повышалась примерно в 1,3 раза, 2 раза и 4 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, примерно две трети вводимой дозы цефтолозана+тазобактама выводилось при гемодиализе. Для поддержания системного воздействия, соответствующей нормальной функции почек, необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Увеличенный почечный клиренс. При последующих однократных 1-часовых внутривенных инфузиях препарата Зербакса 3 г (цефтолозан 2 г+ тазобактам 1 г) у тяжелобольных пациентов с Clсг >180 мл/мин (N=10) значения среднего терминального периода полувыведения цефтолозана и тазобактама составляли 2,6 ч и 1,5 ч соответственно. Концентрации свободного цефтолозана в плазме крови были выше 8 мкг/мл в течение 70% 8-часового интервала дозирования, концентрации свободного тазобактама были выше 1 мкг/мл в течение 60% 8-часового интервала дозирования. Коррекция дозы препарата Зербакса при увеличенном почечном клиренсе у пациентов с нозокомиальной пневмонией не требуется. Пациенты с нарушением функции печени: Поскольку цефтолозан+тазобактам не подвергается метаболизму в печени, можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на системный клиренс цефтолозана+тазобактама. Коррекция дозы цефтолозана+тазобактама у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пожилые пациенты: По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения АUС в зависимости от возраста не наблюдалось Кор-рекция дозы препарата Зербакса в зависимости только от возраста не требуется. Коррекция дозы препарата Зербакса у пожилых пациентов должна основываться на функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети: Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены. Половая принадлежность: По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий АUС для цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется. Расовая принадлежность: По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий АUС для цефтолозана+тазобактама среди пациентов европеоидной расы в сравнении с пациентами других рас. Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Показания к применению

Препарат Зербакса показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к цефтолозану+тазобактаму микроорганизмами, у пациентов в возрасте 18 лет и старше: -Осложненные интраабдоминальные инфекции. Препарат Зербакса в комбинации с метронидазолом показан для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellates и Streptococcus salivarius. -Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит. Препарат Зербакса показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa. Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию. Препарат Зербакса показан для лечения нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, вызванную следующими грамотрицательными микроорганизмами: Еnterobacter clоасае, Еscherichia соlli, Наеmophilus influenciae, Klebsiella охуtoca, Klebsiella рпеumоniaeае, Proteus mirabilis, Рseudomonas аеruginisa, Serratia mаrcescens. Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата Зербакса и других антибактериальных препаратов препарат Зербакса следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.

Способ применения и дозировка

Препарат Зербакса вводится взрослым пациентам (>18 лет) путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 8 часов. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности. Режим дозирования препарата Зербакса у пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин: Осложненные интраабдоминальные инфекции* - доза 1,5г, частота введения - каждые 8 часов, время инфузии 1 час. Продолжительность лечения от 4 до 14 дней. * в комбинации с метронидазолом 500 мг внутривенно каждые 8 часов. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит - доза 1,5г, частота введения -каждые 8 часов, время инфузии 1 час. Продолжительность лечения 7 дней. Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию - доза 3г, частота введения - каждые 8 часов, время инфузии 1 час. Продолжительность лечения от 8 до 14 дней. Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек: Для пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и менее необходима коррекция дозы. У пациентов с измененной функцией почек следует, по меньше мере, ежедневно контролировать показатели Сlсг и соответствующим образом корректировать дозу препарата (см. раздел «Особые указания»). Расчетный Сlсг 30-50 мл/мин: Осложненные интраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: однократная нагрузочная доза 375 мг (250 мг и 125 мг) внутривенно каждые 8 часов. Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию: однократная нагрузочная доза 1,5 г (1г и 0,5 г) внутривенно каждые 8 часов. Расчетный Сlсг 15-29 мл/мин: Осложненные интраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: однократная нагрузочная доза 375 мг (250 мг и 125 мг) внутривенно каждые 8 часов. Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию: однократная нагрузочная доза 0,750 г (500 мг и 0,250 мг) внутривенно каждые 8 часов. Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая проведения гемодиализа: Осложненные интраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: однократная нагрузочная доза 750 мг (500 мг и 250 мг) с последующей поддерживающей дозой 150 мг (100 мг и 50 мг), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемо-диализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения сеанса гемодиализа). Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию: однократная нагрузочная доза 2,25 г (1,5 г и 0,75 г) с последующей поддерживающей дозой 450 мг (300 мг и 150 мг), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения сеанса гемодиализа). Рекомендуемой дозой у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе является однократная нагрузочная доза препарата Зербакса 750 мг (500 мг цефтолозана + 250 мг тазобактама) с последующей поддерживающей дозой препарата Зербакса 150 мг (100 мг цефтолозана + 50 мг тазобактама), вводимой каждые 8 часов в течение оставшегося курса лечения. В случае гемодиализа дозу необходимо вводить сразу же после завершения сеанса диализа. Нарушение функции печени: Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется. Дети: Эффективность и безопасность применения препарата Зербакса у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Пожилые пациенты: По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения АUС в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы препарата Зербаксав зависимости от возраста не требуется. Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек. Для пожилых пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (см. подраздел «Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек»). Приготовление раствора для внутривенных инфузий. Каждый флакон предназначен только для однократного использования. Препарат Зербакса не содержит бактериостатического консервирующего вещества. Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях. Инструкция по приготовлению раствора. Содержимое каждого флакона с препаратом растворяют путем добавления 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Осторожно встряхивают флакон до растворения препарата. Объем полученного первичного раствора во флаконе составляет около 11,4 мл. Концентрация препарата в первичном растворе составляет около 132мг/мл (88 мг/мл цефтолозана и 44 мг/мл тазобактама). Раствор может храниться во флаконе до 1 часа, раствор нельзя замораживать. Полученный первичный раствор нельзя использовать для введения. Для приготовления необходимой дозы из флаконов с первичным раствором препарата извлекают нужный объем в мл: доза препарата Зербакса (цефтолозан+тазобактам) 750 мг (500 мг и 250 мг), извлекаемый объем первичного раствора 5,7 мл; доза препарата Зербакса (цефтолозан+тазобактам) 450 мг (300 мг и 150 мг), извлекаемый объем первичного раствора - 3,5 мл; доза препарата Зербакса (цефтолозан+тазобактам) 375 мг (250 мг и 125 мг), извлекаемый объем первичного раствора - 2,9 мл; доза препарата Зербакса (цефтолозан+тазобактам) 150мг (100 мг и 50 мг), извлекаемый объем первичного раствора - 1,2 мл. Извлеченный объем добавляют в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций. Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре или в течение 7 дней при хранении в холодильнике при 2-8 °С, раствор нельзя замораживать. Перед введением необходимо провести визуальный осмотр готового раствора для выявления взвешенных частиц или изменений окраски. Раствор должен быть прозрачным. Цвет раствора препарата Зербакса варьируется от бесцветного до светло-желтого, изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата. Фармацевтическая совместимость препарата Зербакса с другими лекарственными препаратами не установлена. Препарат Зербакса нельзя смешивать или вводить вместе с любыми другими лекарственными препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам. Повышенная чувствительность к цефалоспоринам. Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик класса бета-лактамов (например, пенициллины или карбапенемы). С осторожностью: Нарушения функции почек. Нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета- лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы). Диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе). Пожилой возраст (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность: Данные о применении цефтолозана-+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Та- зобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер. Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не выявили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60 день после рождения. Препарат Зербакса следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания: Нет сведений о проникновении цефтолозана+тазобактама в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности. В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) применялся у 1015 пациентов в течение до 14 дней в дозе 1,5 г внутривенно каждые 8 часов, при необходимости с коррек-цией дозы относительно функции почек. Наиболее частыми нежелательными реакциями (>3% в объединенных данных исследований 3 фазы при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит) у пациентов, получавших препарат Зербакса, были тошнота, головная боль, запор, диарея и лихорадка, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса для лечения нозокомиальной пневмонии применялся у 361 пациента с продол-жительностью терапии до 14 дней в дозе 3 г внутривенно каждые 8 часов, при необходи-мости с коррекцией дозы относительно функции почек. Наиболее частыми нежелательными реакциями (>5% в исследованиях 3 фазы при нозоко-миальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию) у пациентов, получавших препарат Зербакса, были диарея, повышение активности АЛТ (аланинами- нотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Перечень нежелательных реакций при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию. Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических ис-следований препарата Зербакса. Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - колит, вызванный Clostridium difficile; нечасто - кандидоз, в том числе орофарингеальный и вульвовагинальный, колит, вызванный Clostridium difficile, грибковая инфекция мочевыводящих путей, инфекция, вызванная Clostridium difficile. Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитоз; нечасто - анемия. Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия. Со стороны психики: часто - бессонница, тревога. Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение нечасто - ишемический инсульт. Со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия, стенокардия. Со стороны сосудов: часто - снижение артериального давления; нечасто - флебит, венозный тромбоз. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе; нечасто - гастрит, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, паралитическая кишечная непроходимость. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - крапивниц. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение функции почек, почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, реакции в месте введения. Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы), АСТ (аспартатаминотрансферазы), повышение активности трансаминаз, изменение лабораторных показателей функции печени, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; нечасто - положительный тест Кумбса, повышение активности ГГТП (гаммаглутамилтранспептидазы), повышение активности щелочной фосфатазы, положительный тест на Clostridium.

Передозировка

Информация о случаях передозировки препарата Зербакса отсутствует. Наивысшая однократная доза препарата Зербакса, которую вводили здоровым добровольцам в клинических исследованиях, составляла 3 г + 1,5 г цефтолозана+тазобактама. В случае передозировки препарата Зербакса® следует его отменить и провести общее поддерживающее лечение. Препарат может выводиться при проведении гемодиализа. Приблизительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама М1 были удалены путем гемодиализа

Взаимодействие

На основе результатов in vivo и in vitro исследований не предполагается существенных лекарственных взаимодействий между препаратом Зербакса и субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома Р450 (СYР). Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 не ингибировали изоферменты СYР1А2, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 или СYРЗА4 и не индуцировали изоферменты СYР1А2, СYР2В6 или СYРЗА4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований не предполагается лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием изоферментов СYР1А2 и СYРЗА4 препаратом Зербакса. Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами Р-гликопротеина или белка устойчивости рака молочной железы (ВСRР), и тазобактам не является субстратом для транспортера ОСТ2 in vitro в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры: Р-гликопротеин, ВСRР, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, ОСТ2, МRР, ВSЕР, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 или МАТЕ2-К в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама М1 не ингибировали Р-гликопротеин, ВСRР, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, ОСТ2 или ВSЕР транспортеры в терапевтических концентрациях в плазме крови. Тазобактам является субстратом ОАТ1 и ОАТЗ. In vitro тазобактам ингибировал ОАТ1 и ОАТЗ транспортеры человека со значением IC50 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно. В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом ОАТ1 и ОАТЗ фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического Сmах и АUС составили 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТЗ (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТЗ пробенецидом продемонстрировало увеличение периода полувыведения тазобактама на 71%. В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (например, меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, линезолидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).

Особые указания

Реакции гиперчувствительности: Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных (анафилактических) реакций гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры. Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета- лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтолозану+тазобактаму. Цефтолозан+тазобактам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтолозану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»), Цефтолозан+тазобактам также противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактическими реакциями, тяжелыми кожными реакциями) к любым другам типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллинам или карбапенемам) (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Влияние на функцию почек: У пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, наблюдалось снижение функции почек. Нарушение функции почек: Режим дозирования цефтолозана+тазобактама необходимо корректировать с учетом функции почек. В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама. Ограниченность клинических данных: Иммунокомпрометированные пациенты и пациенты с тяжелой нейтропенией были исключены из клинических исследований. В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 (43,3%) пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкале АРАСНЕ II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II) была <10, и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У клинически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении цефтолозана+тазобактама составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше. Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными мочевыводящих путей ограничены. В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые принимали цефтоло-зан+тазобактам. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия. Диарея, вызванная Clostridiun difficille: При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита. Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridiun difficille. Нечувствительные микроорганизмы: Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать чрезмерному увеличению популяции нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры. Цефтолозан+тазобактам не активен в отношении бактерий, продуцирующих бета- лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом (см. раздел «Фармакодинамика»). Сероконверсия по результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск гемолитической анемии: При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ) Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении. Содержание натрия: В каждом флаконе препарата содержится 10,0 ммоль (230 мг) натрия. Содержимое флакона с препаратом, растворенное в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, содержит 11,5 ммоль (265 мг) натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, которые соблюдают диету с ограничением натрия. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: Препарат Зербакса может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата Зербакса может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочное действие»).

Условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С.

Срок годности

30 месяцев