Зелбораф табл. п.п.о. 240 мг №56

Наименование

Зелбораф табл. п.п.о. 240 мг №56

Производитель / Страна

Делфарм Милано С.р.Л./Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд / Италия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Вемурафениб

Состав

Действующее вещество: вемурафениб - 240,000мг; вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 10,400мг; кроскармеллоза натрия - 29,400мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 4,250мг; магния стеарат - 5,950мг.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназы

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog В1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста. Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600. Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) варьировала от 0,016 до 1,131мкмоль, в то время как IC50 в отношении клеточных линий с «диким» типом гена BRAF составляла 12,06 и 14,32 мкмоль, соответственно. Пациенты с метастазами в головной мозг: суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17,8% и 17,9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17,8% в общей популяции). Фармакокинетика: вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа. Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960мг (4 таблетки 240мг) медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет приблизительно 4 часа. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960мг два раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели площади под кривой «концентрация-время» AUC0-84 и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) (± стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22,1±12,7мкг/ч/мл и 4,1±2,3мкг/мл, соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960мг два раза в день AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, Cmax на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с Cmax в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC0-8ч. и Cmax составили 380,2±143,6 мкг/ч/мл и 56,7±21,8мкг/мл, соответственно. Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960мг. Средние геометрические показатели Cmax и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза, соответственно. Медиана Tmax увеличивалась с 4 часов до 7,5 часов при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи. Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (pH) жидкости желудочно-кишечного тракта, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи. В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 часов, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 часа после приема утренней дозы, равное 1,13. После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19ч (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%). По данным популяционного анализа кажущийся объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%). Изофермент цитохрома Р450 (CYP) 3А4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с 14С-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (более 95%), тогда как метаболиты составляют менее 5%. Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом CYP3A4. По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9%), медиана периода полувыведения вемурафениба составляет 51,6 часа (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 часа). Согласно исследованию материального баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro. Пациенты пожилого возраста: согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба. Пол: согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся объем распределения - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела. Пациенты детского возраста и подростки: данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены. На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15-17 лет с меланомой стадии IIIС или IV с BRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения. Пациенты с нарушением функции почек: согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина более 40мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы. Пациенты с нарушением функции печени: вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значения, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Показания к применению

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов. Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Способ применения и дозировка

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением онколога. Перед применением препарата должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Рекомендуемая доза препарата составляет 960мг (четыре таблетки по 240мг) два раза в день (суточная доза составляет 1920мг), внутрь. Препарат можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак. Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя. Продолжительность приема препарата: при появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом следует приостановить или прекратить. Пропущенные дозы: если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема два раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует. Рвота: в случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно. Изменение дозы: при появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата. Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480мг два раза в день. При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений. Степень 1 или степень 2 (переносимая): в ходе текущего периода лечения прием без изменений; при возобновлении лечения - не применимо. Степень 2 (непереносимая) или степень 3: первое проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести - прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1 при возобновлении лечения снизить дозу на 240мг два раза в день. Второе проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии - в ходе текущего периода лечения прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1, снизить дозу на 240мг два раза в день. Третье проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы: в ходе текущего периода лечения прекратить прием препарата; возобновление лечения не допустимо. Степень 4: первое проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести: в ходе текущего периода лечения - прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1; при возобновлении лечения - снизить дозу до 480мг два раза в день; второе проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести после 1 -го снижения дозы: в ходе текущего периода лечения прекратить прием препарата; возобновление лечения не допустимо. Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям. При применении препарата наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTc может потребоваться проведение мониторинга. Изменение дозы при удлинении интервала QT: QTc более 500мс до начала терапии - прием препарата не рекомендуется. QTc более 500мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60мс - прием препарата необходимо прекратить. Первое выявление QTc более 500мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60мс и менее - временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500мс. Мониторирование. Снизить дозу на 240мг два раза в день. Второе выявление QTc500мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60мс и менее - временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500мс. Мониторирование. Снизить дозу на 240мг два раза в день. Третье выявление QTc более 500мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60мс и менее - прекратить прием препарата. Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с нарушением функции почек: коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Пациенты с нарушением функции печени: коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе: безопасность и эффективность препарата у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QTc) более500мс до начала терапии. Тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности.

Побочное действие

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в Медицинском словаре для регуляторной деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000). Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой: наиболее частыми нежелательными реакциями (более 30%) при применении препарата были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (более 5%) нежелательными реакциями 3 степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Частота нежелательных реакций 4 степени тяжести составила менее 4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7% и 3%. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто - базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия, головокружение; часто - паралич лицевого нерва. Нарушения со стороны органа зрения: часто - увеит, включая ирит, иридоциклит; нечасто - окклюзия вен сетчатки. Нарушения со стороны сердца: часто - удлинение интервала QT. Нарушения со стороны сосудов: часто - васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто - папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто - контрактура Дюпюитрена. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение концентрации креатинина (в том числе в 1,2% случаев 3 или 4 степеней тяжести); часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина; нечасто - повышение активности ACT. Прочие: очень часто - утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения. Пациенты с болезнью Эрдгейма-Честера (БЭЧ): наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции выше 3 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако, повышение артериального давления и сыпь выше 3 степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления. Нарушения со стороны сердца: очень часто - удлинение интервала QT. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; нечасто - контрактура Дюпюитрена. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение концентрации креатинина (в том числе в 9,1% случаев 3 степеней тяжести); часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы. Прочие: очень часто - утомляемость. Плоскоклеточная карцинома кожи: у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат, частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%. По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как «другие» (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7,1 до 8,1 недель. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 недель. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата. У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40,9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12,1 недели. Реакции гиперчувствительности: на 8-ой день применения вемурафениба в дозе 960мг 2 раза в день в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений. Удлинение интервала QT: у пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960мг 2 раза в день, отмечалось удлинение интервала QTc по сравнению с исходным значением с 1 (3,3мс; 95% ДИ 5мс) по 15 (12,8мс; 95% ДИ 14,9мс) день терапии. Удлинение интервала QTc было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QTc оставался стабильным (от 12мс до 15мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15мс; 95% ДИ 17,7мс) отмечалось в ходе первых 6 месяцев терапии. У 1,5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QTc более 500мс (3 степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0,8% пациентов отмечалось удлинение интервала QTc более 60мс по сравнению с исходным значением. При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960мг 2 раза в день у 0,05% пациентов предполагается удлинение интервала QTcP более 60мс. Удлинение интервала QTcP прогнозируется для 0,2% пациентов с ожирением (ИМТ 45кг/м2). Изменение интервала QTcP более чем на 60мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0,043% пациентов мужского пола и 0,046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QTcP выше 500мс прогнозируется для 0,05% пациентов мужского пола и 1,1% пациентов женского пола. Пострегистрационное применение: перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в Медицинском словаре для регуляторной деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна); прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS (частота неизвестна). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром) (частота неизвестна). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени (нечасто). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (нечасто). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (нечасто). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз (нечасто). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острое повреждение почек (частота неизвестна). Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: лучевая болезнь (частота неизвестна), включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН), повышение активности щелочной фосфатазы в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина в более чем 2 раза выше ВГН; повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного. Описание отдельных нежелательных реакций, выявленных в ходе пострегистрационного применения: острое повреждение почек: в ходе терапии препаратом сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо. Пациенты пожилого возраста: у пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в том числе, таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца. Пол: при применении препарата среди нежелательных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация. Пациенты с метастазами в головной мозг: у пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

Передозировка

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дозолимитирующая токсичность препарата проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата и назначить поддерживающую терапию.

Взаимодействие

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (CYP). Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1А2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4, и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1А2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал AUClast и AUCinf тизанидина (субстрата изофермента CYP1А2), применяемого однократно в дозе 2мг, в 4,2 и 4,7 раз, соответственно. AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6. В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100мкМ в крови пациентов (примерно 50мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении. Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних. Во избежание взаимодействий с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней. Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных препаратов В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно. Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-гликопротеина (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-гликопротеина) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960мг 2 раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUClast) и Cmax дигоксина в 1,8 и 1,5 раз, соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-гликопротеина. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно. Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют. Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб: в исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира). Следует избегать одновременного применения вемурафениба и с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба. При одновременном применении с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4) плазменная концентрация (AUC) вемурафениба снижалась на 40% после однократного приема дозы 960мг. В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-гликопротеина и BCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб). Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют. Лучевая терапия: у пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии. В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме более 2гр/сутки (гипофракционный режим).

Особые указания

С осторожностью: одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном. Фертильность: доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было. Контрацепция: женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат способен снижать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции. Беременность и роды: исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрионы/плоды не обнаружено. Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена. Период грудного вскармливания: неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери. Перед применением препарата пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Препарат не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа. Реакции гиперчувствительности: при применении препарата сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата к следует прекратить. Дерматологические реакции: при применении препарата сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдрома) на фоне применения препарата. При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата следует прекратить. Усиление действия лучевой терапии: у пациентов, получающих лучевую терапию д