Яквинус таблетки покрытые пленочной оболочкой 5мг №56

Наименование

Яквинус таблетки покрытые пленочной оболочкой 5мг №56

Производитель / Страна

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчланд ГмбХ / Германия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Тофацитиниб

Состав

Одна таблетка содержит: действующее вещество: тофацитиниб 5мг в виде тофацитиниба цитрата 8,078мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 122,615мг; лактозы моногидрат 61,307мг; кроскармеллоза натрия 6мг; магния стеарат 2мг.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивные средства (иммуносупрессоры)

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4,-7,-9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-гамма. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина. Фармакодинамические эффекты: лечение препаратом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD 16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по истечении около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение препаратом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и A на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо. После лечения препаратом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ. отмеченные при лечении препаратом, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения. Аналогичные изменения наблюдались у пациентов с псориазом. Аналогичные изменения в Т-клетках, В-клетках и СРБ в сыворотке крови наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, однако обратимость не оценивали. Сумму сывороточных иммуноглобулинов не оценивали у пациентов с активным псориатическим артритом. Фармакокинетика: профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная плазменная концентрация достигается в течение 0,5-1 часа), быстрым выведением (период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Равновесная концентрация достигается в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после приема два раза в день. Тофацитиниб хорошо всасывается, а его биодоступность составляет 74%. Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями площади под кривой «концентрация-время» (AUC), тогда как максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи. Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с альфа1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови. Клиренс тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% - экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба. более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% от общей радиоактивности). Предполагается, что все метаболиты, которые наблюдаются у животных, оказывают менее 10% потенциальное ингибирование JAK1/3. У человека не обнаружено стерео конверсии. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом. Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом. Было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70кг. У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет. У женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами. Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (менее 5%) AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы. Отмечена почти линейная взаимосвязь между массой тела и объемом распределения, что приводит к достижению более высокой Cmax и более низкой минимальной концентрации (Cmin) в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое. Межиндивидуальная вариабельность (% коэффициент изменчивости) показателя AUC для тофацитиниба составляет около 27%. Фармакокинетика у пациентов с активным псориатическим артритом. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с активным псориатическим артритом показал, что системное воздействие (AUC) тофацитиниба при экстремальных значениях массы тела [(61кг, 109кг) (10-й и 90-й процентиль в наборе данных популяции пациентов)] было аналогично таковому у пациентов с массой тела 83,3кг. У пожилых пациентов в возрасте 80 лет, согласно оценкам, значение AUC было на 10% выше, чем у пациентов со средним возрастом 50 лет. У женщин значение AUC, по оценкам, была на 5% ниже, чем у мужчин. Имеющиеся данные также показали, что какие-либо существенные различия в значениях AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной рас отсутствуют. Изменчивость у разных пациентов (процентный коэффициент вариации) значений AUC для препарата, по оценкам, составляет около 32%. Фармакокинетика у пациентов с псориазом: было установлено, что у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба (26,7л/ч) приблизительно на 45% выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом (18,4л/ч). Это соответствует тому, что AUC тофацитиниба у пациентов с псориазом приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с ревматоидным артритом. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляет приблизительно 28%. Масса тела не влияет на клиренс тофацитиниба, в то время как объем распределения повышается при увеличении массы тела. Это приводит к тому, что у пациентов с более низкой массой тела средняя равновесная концентрация тофацитиниба соответствует таковой у пациентов с более высокой массой тела, максимальная концентрация тофацитиниба выше, а минимальная концентрация, ниже, чем у пациентов с более высокой массой тела. Однако такое различие не учитывается как клинически значимое. Не было отмечено различий в экспозиции тофацитиниба при оценке почечной функции (т.е. клиренса креатинина) у пациентов различного возраста, массы тела, пола, расы, этнической принадлежности и тяжести основного заболевания. Фармакокинетика у пациентов с активным язвенным колитом. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с язвенным колитом не выявил клинически значимых изменений уровня воздействия тофацитиниба (AUC) в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности. Воздействие у женщин было на 15% выше, чем у мужчин, а также воздействие у пациентов азиатской расы было на 7,3% выше, чем у пациентов других рас. Наблюдалась зависимость между массой тела и объемом распределения, приводящая к более высокой концентрации (Cmax) и более низкой (Cmax) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Тем не менее, это различие не считается клинически значимым. По оценкам, вариабельность значений AUC тофацитиниба между пациентами с язвенным колитом (коэффициент вариации в %) составляет приблизительно 23% и 25% при приеме препарата в дозе 5мг два раза в сутки и в дозе 10мг два раза в сутки, соответственно. Нарушение функции почек: у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек показатели AUC оказались выше на 37%, 43% и 123%, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой. Нарушение функции печени: у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3% и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами IIBV или IICV не изучались. Детский возраст: исследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводили.

Показания к применению

Ревматоидный артрит. Яквинус показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Псориатический артрит: Яквинус (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с активным псориатическим артритом с неадекватным ответом на один или несколько БПВП. Бляшечный псориаз: Яквинус (тофацитиниб) показан для лечения взрослых с хроническим бляшечным псориазом умеренной или тяжелой степени выраженности, когда показана системная терапия или фототерапия. Язвенный колит: Яквинус (тофацитиниб) показан для индукционной и поддерживающей терапии взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом (ЯК) с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью кортикостероидов, азатиоприна (АЗТ), 6- меркаптопурина (6-МП) или ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО).

Способ применения и дозировка

Внутрь вне зависимости от приема пищи. Ревматоидный артрит: Яквинус можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП. Рекомендованная доза составляет 5мг два раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию. Псориатический артрит: рекомендуемая доза препарата составляет 5мг два раза в сутки в комбинации со стандартными синтетическими БМАРП (ссБМАРП). Бляшечный псориаз: рекомендованная доза препарата для лечения бляшечного псориаза умеренной или тяжелой степени составляет 10мг два раза в сутки. Язвенный колит: рекомендуемая доза препарата для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом составляет 10мг перорально два раза в сутки для индукционной терапии в течение не менее 8 недель и 5мг два раза в сутки для поддерживающей терапии. Индукционную терапию прекращают у пациентов, не достигших терапевтического эффекта к неделе 16. Для рефрактерных пациентов, таких как пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию ингибитором ФИО, следует рассмотреть вопрос о продолжении лечения с применением дозы 10мг два раза в сутки. Пациенты, для которых не сохранился терапевтический эффект препарата в дозе 5мг два раза в сутки, он может быть достигнут с помощью приема препарата в дозе 10мг два раза в сутки. Коррекция дозы в связи с лабораторными отклонениями. Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая лимфопению, нейтропению и анемию. Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мм3 или с уровнем гемоглобина менее 9г/дл. Не рекомендуется начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500 клеток/мм3. Коррекция дозы при лимфопении (сниженное число лимфоцитов): если число лимфоцитов больше или равно 500клеток/мм3, то доза остается без изменений. Если число лимфоцитов меньше 500 клеток/мм3 (подтверждено повторным анализом), то лечение прекращают. Коррекция дозы при нейтропении (низкое значение АЧН): если АЧН более 1000клеток/мм3 - доза остается на прежнем уровне. Если АЧН 500-1000клеток/мм3- при стойком снижении в этом диапазоне, следует снизить дозу или отменить прием до достижения АЧН более 1000клеток/мм3. Для пациентов, получающих Яквинус в дозе 5мг два раза в сутки, приостановить прием препарата. При АЧН более 1000 возобновить прием препарата в дозе 5мг два раза в сутки. Для пациентов, получающих Яквинус в дозе 10мг два раза в сутки, уменьшить дозу препарата до 5мг два раза в сутки. При АЧН более 1000 увеличить прием препарата Яквинус в дозе 10мг два раза в сутки, основываясь на клиническом ответе на лечение. Если АЧН менее 500клеток/мм3 (подтверждено при повторной оценке) - отменить терапию. Коррекция дозы при анемии (низкое значение гемоглобина): Если уровень гемоглобина более 9,0г/дл и снижение на 2г/дл или менее - доза остается на прежнем уровне. Если уровень гемоглобина менее 8,0г/дл или снижение более чем на 2г/дл (подтверждено при повторной оценке). Следует прекратить применение препарата до нормализации гемоглобина. Нарушение функции почек: для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата 5мг два раза в сутки для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 5мг два раза в сутки. Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже. Ревматоидны и артрит: пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы. Доза препарата не должна превышать 5мг один раз в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (включая, но, не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе). Псориатический артрит: у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Рекомендуемая доза препарата составляет 5мг один раз в сутки для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но, не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе). Бляшечный псориаз: у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени доза препарата не должна превышать 5мг два раза в сутки (включая, но, не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе). Язвенный колит: у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но, не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) рекомендуемая доза препарата составляет 5мг два раза в сутки, если при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 10мг два раза в сутки, рекомендуемая доза составляет 5мг один раз в сутки, если бы при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 5мг два раза в сутки. Нарушение функции печени: для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата 5мг два раза в сутки для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени рекомендуемая доза препарата составляет 5мг один раз в сутки. Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже. Ревматоидны и артрит: у пациентов с нарушениями функции печени, легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Не следует применять Яквинус у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Доза препарата не должна превышать 5мг один раз в день у пациентов с нарушением функции печени, средней степени тяжести. Псориатический артрит: у пациентов с нарушениями функции печени, легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Рекомендуемая доза препарата составляет 5мг один раз в сутки для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени. Бляшечный псориаз: у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени доза препарата не должна превышать 5мг два раза в сутки. Язвенный колит: у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени рекомендуемая доза препарата составляет 5мг два раза в сутки, рекомендуемая доза при нормальной печеночной функции составляет 10мг два раза в сутки, рекомендуемая доза составляет 5мг один раз в сутки при рекомендуемой дозе 5мг два раза в сутки при нормальной печеночной функции. Одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (CYP3A4) и изоферментом CYP2C19: для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата 5мг два раза в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5мг один раз в сутки. Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже. Ревматоидный артрит: у пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата не должна превышать 5мг один раз в день. У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5мг один раз в день. Псориатический артрит: рекомендуемая доза препарата составляет 5мг два раза в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Рекомендуемая доза препарата составляет 5мг один раз в сутки для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Бляшечный псориаз: дозировка препарата не должна превышать 5мг два раза в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Дозировка препарата не должна превышать 5мг два раза в сутки для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Язвенный колит: для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), дозу препарата следует уменьшить до 5мг два раза в сутки, если пациент принимает 10мг два раза в сутки, дозу препарата следует уменьшить до 5мг один раз в сутки, если пациент принимает 5мг два раза в сутки. Одновременное применение с индукторами цитохрома Р450 (CYP3A4). Одновременное применение препарата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности. Одновременное применение препарата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 не рекомендуется. Бляшечный псориаз у пациентов японской и корейской национальностей. У пациентов данной категории повышен риск развития опоясывающего герпеса. Следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 5мг два раза в сутки. Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата; тяжелое нарушение функции печени; инфицирование вирусами гепатита B и/или C (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции); клиренс креатинина менее 40мл/мин; одновременное применение живых вакцин; следует избегать одновременного применения препарата Яквинус с биологическими препаратами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-CD20 антитела, антагонисты ИЛ-17, антагонисты ИЛ-12/ИЛ-23, антиинтегрины, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции; тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность (безопасность и эффективность не исследовались); период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались). С осторожностью: при повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). У лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: адекватные, хорошо контролируемые исследования применения препарата у беременных женщин не проводились. Яквинус не следует принимать во время беременности. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение, по меньшей мере, 4 недель после приема последней дозы препарата. Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормление грудью в период терапии препаратом.

Побочное действие

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и псориазом, были серьезные инфекции. В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций при язвенном колите были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции. Ревматоидный артрит: у пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 месяцев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов, получавших монотерапию препаратом или его комбинацию с БПВП), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею. Отмена терапии в течение первых 3 месяцев в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контроля, потребовалась в 3,8% случаев для пациентов из группы препарата Яквинус и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене препарата Яквинус, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию. Псориатический артрит: при активном псориатическом артрите наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в течение первых 12 недель в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (возникающими у более 2% пациентов, получавших препарат, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо) были бронхит, диарея, диспепсия, повышенная утомляемость, головная боль, назофарингит, фарингит. Процент пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций в течение первых 12 недель двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования составил 3,2% для пациентов, принимающих Яквинус и 2,5% для пациентов, принимающих плацебо. Наиболее распространенной инфекцией, которая приводила к прекращению терапии, был синусит. Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, проходивших лечение препаратом Яквинус, соответствует профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом. Бляшечный псориаз: у пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакциями на протяжении первых 12-16 недель (с развитием более чем у 2% пациентов, получающих терапию препаратом Яквинус и как минимум на 1% выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применения тофацитиниба были диарея, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и головная боль. Количество пациентов, у которых терапию препаратом Яквинус необходимо было отменить вследствие развития побочных реакций в течение первых 12-16 недель терапии в клинических исследованиях составляло 3% по сравнению с 4% пациентов, получающих плацебо. Наиболее частыми инфекциями, приводящими к отмене терапии, были пневмония, инфекции мочевого тракта и опоясывающий герпес. Язвенный колит: нежелательные реакции, которые поражали не менее 2% пациентов, получавших Яквинус в дозе 10мг два раза в сутки, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо в исследованиях индукционной терапии (исследования OCTAVE Induction-I, OCTAVE Induction- II и OCTAVE SUSTAIN) представляли собой повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, назофарингит, пирексию и головную боль. В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции, наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией было ухудшение язвенного колита. В контролируемых клинических исследованиях язвенного колита был зарегистрирован 1 случай рака груди у пациента, получавшего плацебо, случаи образования солидных злокачественных новообразований или лимфом у пациентов, получавших Яквинус, отсутствовали. В долгосрочном расширенном исследовании у пациентов с язвенным колитом, получавших Яквинус, были обнаружены злокачественные новообразования, включая солидные злокачественные новообразования и лимфомы. В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии наиболее частая причина прекращения исследования заключалась в ухудшении язвенного колита. За исключением прекращение приема препарата по причине ухудшения язвенного колита доля пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций, составила менее 5% в любой из групп, принимавшей Яквинус или плацебо в этих исследованиях. Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с язвенным колитом, проходивших лечение препаратом Яквинус, соответствует профилю безопасности при всех показаниях препарата Яквинус. Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто - более 10%; часто - более 1%, но менее 10%; нечасто - более 0,1%, но менее 1%; редко - более 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%. Нет сведений, невозможно определить на основе имеющихся данных. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, назофарингит, фарингит; нечасто - туберкулез (в том числе диссеминированный туберкулез), дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусная инфекция, простой герпес, вирусный гастроэнтерит; редко - сепсис, туберкулез центральной нервной системы (ЦНС), энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis proved, пневмококковая пневмония, бактериальная пневмония, стафилококковая бактериемия, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия, бактериальный артрит. Среди пациентов, принимавших Яквинус, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение артериального давления. Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия. Со стороны обмена веществ: часто - гиперлипидемия; нечастые - дислипидемия, дегидратация. Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезия. Психические расстройства: нечасто - бессонница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгии; нечасто - боль в мышцах и костях, тендинит, отек суставов, мышечное напряжение. Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечастые - лейкопения, нейтропения, лимфопения. Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3 сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций. Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций. Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность. Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - одышка, застойные явления в придаточных пазухах носа. Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, эритема. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - жировой гепатоз. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой. Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: часто - повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), КФК, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функциональных проб печени, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы препарата Яквинус приводила к уменьшению или нормализации данного параметра. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции: нечасто - растяжение связок, растяжение мышц.

Передозировка

Опыт передозировки при применении препарата Яквинус отсутствует. Лечение - симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует. Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100мг, свидетельствуют, что около 95% от введенной дозы выводится в течение 24 часов.

Взаимодействие

Взаимодействия, влияющие на применение препарата Яквинус. Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и Cmax тофацитиниба на 103% и 16%, соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и Cmax тофацитиниба на 79% и 27%, соответственно. При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и Cmax тофацитиниба на 84% и 74%, соответственно. Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала. Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает Cmax тофацитиниба на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает Cmax тофацитиниба на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом, псориатическим артритом или язвенным колитом не изучалось. Одновременное применение с метотрексатом (15-25мг метотрексата один раз в неделю) не оказывает влияния на фармакокинетику тофацитиниба. Взаимодействия, при которых Яквинус влияет на фармакокинетику других препаратов. Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 80 раз превышающих равновесную Cmax общего тофацитиниба, возникающую при применении 5мг и 10мг два раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизируемых цитохромами (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показывают, что тофацитиниб не ингибирует активность основного человеческого фермента, метаболизирующего лекарственные средства, уридин 5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) [УГТ1А1, УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9 и УГТ2В7], в концентрациях, в 250 раз превышающих равновесную Cmax общего тофацитиниба, возникающую при применении 5мг и 10мг два раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные транспортные полипептиды, органические анионные или катионные переносчики очень низка. Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадола у здоровых женщин. Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25мг один раз в неделю снижало показатели AUC и Cmax метотрексата на 10% и 13%, соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата. У пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и язвенным колитом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов CYP у этих пациентов. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и язвенным колитом. Сопутствующий прием препарата Яквинус не оказывал влияния на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ОСT2) у здоровых добровольцев.