Викейра пак набор табл. №112

Наименование

Викейра пак набор табл. №112

Производитель / Страна

ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В/ЭббВи Инк. / Ирландия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Дасабувир Омбитасвир+Паритапревир+Ритонавир

Состав

1-я таблетка - действующее вещество: дасабувир натрия моногидрат (в пересчете на дасабувир) - 270,26мг (250мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (типа Avicel PH 101) - 103,04мг; целлюлоза микрокристаллическая (типа Avicel PH 102) - 104,72мг; лактозы моногидрат - 47,30мг; коповидон - 101,35мг; кроскармеллоза натрия - 33,78мг; кремния диоксид коллоидный - 4,05мг; магния стеарат - 11,15мг. 2-я таблетка - действующие вещества: омбитасвир гидрат (1:4,5) (в пересчете на омбитасвир) - 13,6мг (12,5мг); паритапревир дигидрат (в пересчете на паритапревир) - 78,5мг (75,0мг); ритонавир - 50,0мг; вспомогательные вещества: коповидон - 849,2мг; D-альфа-токоферола макрогола сукцинат - 42,5мг; кремния диоксид коллоидный - 10,8мг; пропиленгликоля монолаурат - 10,0мг, сорбитана лаурат - 33,3мг.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства разных групп

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: препарат Викейра Пак сочетает в себе три противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир. Дасабувир: дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа 1а и 1b ВГС со значениями IC50 2,8 и 10,7нМ, соответственно. Омбитасвир: омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения ЕС50 для омбитасвира составляли 14,1 и 5,0пМ для генотипов 1а и 1b ВГС соответственно. Паритапревир: паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС 1а и 1b со значениями IC50 0,18 и 0,43нМ соответственно. Ритонавир: ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. площадь под кривой «концентрация-время»). Фармакокинетика: фармакокинетические свойства комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом С. Далее отражены средние значения Cmax (максимальная концентрация) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100мг при приеме один раз в день в сочетании с дасабувиром 250мг два раза в день, полученные у здоровых добровольцев после приема нескольких доз с пищей. Среднее геометрическое Cmax, AUC нескольких доз омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100мг при приеме один раз в день в сочетании с дасабувиром 250мг два раза в день во время приема пищи у здоровых добровольцев. Дасабувир - Cmax 1030нг/мл, коэффициент вариации - 31%; AUC 6840нг/ч/мл, коэффициент вариации - 32%. Омбитасвир - Cmax 127нг/мл, коэффициент вариации - 31%; AUC 1420нг/ч/мл, коэффициент вариации - 36%. Паритапревир - Cmax 1470нг/мл, коэффициент вариации - 87%; AUC 6990нг/ч/мл, коэффициент вариации - 96%. Ритонавир - Cmax 1600нг/мл, коэффициент вариации - 40%; AUC 9470нг/ч/мл, коэффициент вариации - 410%. AUC24 - значение для омбитасвира, паритапревира и ритонавира; AUC12 - значение для дасабувира. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приема внутрь при среднем Tmax (время наступления максимальной концентрации) от 4 до 5ч. Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и ритонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции омбитасвира и дасабувира минимален, в то время как для ритонавира и паритапревира он составляет от 1,5 до 2. Фармакокинетическая равновесная концентрация для комбинации достигается примерно через 12 дней применения. Абсолютная биодоступность омбитасвира, паритапревира и дасабувира составляла приблизительно 50% при назначении комбинации омбитасвир + паритапревир + ритонавир. Абсолютная биодоступность дасабувира составляла приблизительно 70%. Влияние пищи на всасывание: омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир принимались во время приема пищи. Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира почти на 82%, 211%, 49% и 30% соответственно, по отношению к приему натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например, еды с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, препарат следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Соотношение концентраций в крови и плазме крови у человека составляет 0,49; 0,7; 0,6 и 0,7 для омбитасвира + паритапревира + ритонавира и дасабувира, что указывает на то, что паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови. Паритапревир примерно на 97-98,6% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,08мкг/мл до 8мкг/мл. Ритонавир более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,007мкг/мл до 22мкг/мл. Омбитасвир приблизительно на 99,5% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,09мкг/мл до 9мкг/мл. Дасабувир более чем на 99,9% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,15мкг/мл до 5мкг/мл. В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например, соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей). Данные исследований in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом для печеночных транспортеров ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Метаболизм и выведение препарата Викейра Пак изучались с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода С14. Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ. Дасабувир: дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени - изоферментом CYP3A. После приема 400мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14) у людей дасабувир в неизменном виде был основным компонентом (приблизительно 60%); в плазме крови обнаружены семь метаболитов дасабувира. Наиболее распространенным метаболитом в плазме стал M1, который составил 21% от AUC и in vitro проявил те же свойства (с учетом связывания с белками плазмы крови) в отношении ВГС генотипа 1, что и исходный препарат. Омбитасвир: омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14) без приема других препаратов, на исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8,9% от общего объема в плазме крови; в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью. Паритапревир: паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приема разовой пероральной дозы 200/100мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14) ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90% в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира, что соответствует примерно 10%. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью. Ритонавир: ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A и в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в организме человека была связана с неизмененным ритонавиром. Дасабувир: после приема дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром средний период полувыведения дасабувира составил около 5,5-6 часов. После приема 400мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14), около 94,4% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (около 2%) в моче. 26% изотопа неизмененного дасабувира было обнаружено в кале и 0,03% - в моче. Омбитасвир - после приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения омбитасвира составил около 21-25 часов. После приема 25мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14), около 90,2% изотопа было обнаружено в кале и незначительное количество (1,91%) в моче. 87,8% изотопа неизмененного омбитасвира было обнаружено в кале и 0,03% - в моче. Паритапревир: после приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения паритапревира из плазмы крови составил около 5,5 часов. После совместного применения 200мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14) со 100мг ритонавира, около 88% изотопа было обнаружено в кале и незначительное количество (8,8%) в моче. 1,1% изотопа неизмененного паритапревира было обнаружено в кале и 0,05% - в моче. Ритонавир: после приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира средний период полувыведения ритонавира из плазмы составил около 4 часов. После приема 600мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в виде раствора для приема внутрь - 86,4% изотопа было обнаружено в кале и 11,3 % от дозы - в моче. Пожилым пациентам: нет необходимости в коррекции дозы препарата. Дети: фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста не исследована. Пол и вес: нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола или массы тела. Раса и этническая принадлежность: нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от расы и этнической принадлежности. Нарушение функции печени: фармакокинетика комбинации 200мг паритапревира, 100мг ритонавира, 25мг омбитасвира и 400мг дасабувира оценивали у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности Cmax и AUC паритапревира, ритонавира и омбитасвира снизились на 29-48%, 34-40% и до 8% соответственно, средние значения Cmax и AUC для дасабувира были на 17-24% выше. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности средние значения Cmax и AUC для паритапревира были увеличены на 26-62%, для омбитасвира и ритонавира средние Cmax и AUC снижены на 29-30% и 30-33% соответственно; среднее значение Cmax и AUC дасабувира были снижены на 16-39%. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности средние значения Cmax и AUC паритапревира и дасабувира увеличились в 3,2-9,5 раза и 0,3-3,3 раза соответственно, средние значения Cmax ритонавира были на 35% ниже, a AUC на 13% выше, значения Cmax и AUC омбитасвира снизились на 68% и 54% соответственно. Препарат нельзя применять при средней и тяжелой степени печеночной недостаточности (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Нарушение функции почек: изменение экспозиции паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью клинически незначимо; следовательно, для инфицированных гепатитом С пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью изменение дозы препарата не требуется. Фармакокинетику комбинации 25мг омбитасвира, 150мг паритапревира и 100мг ритонавира с 400мг дасабувира или без него оценивали у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до 89мл/мин), средней (клиренс креатинина от 30 до 59мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина от 15 до 29мл/мин) степенью почечной недостаточности. По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения Cmax и AUC для паритапревира были сопоставимыми (до 19% выше), средние значения Cmax и AUC для омбитасвира были сопоставимы (до 7% ниже), средние значения Cmax и AUC для ритонавира были выше на 26-42%, а для дасабувира средние Cmax и AUC выше на 5-21%. По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов со средней степенью почечной недостаточности значения Cmax были сопоставимыми (увеличение менее 1%), а значения AUC были на 33% выше, средние значения Cmax и AUC для омбитасвира были сопоставимыми (до 12% ниже), для ритонавира средние значения Cmax и AUC были выше на 48-80%, для дасабувира средние значения Cmax и AUC были выше на 9-37%. По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности средние значения Cmax для паритапревира были сопоставимыми (увеличение менее 1%) и значения AUC были на 45% выше, для омбитасвира средние значения Cmax и AUC были сопоставимыми (до 15% ниже), для ритонавира средние значения Cmax и AUC были на 66-114% выше, а также для дасабувира средние значения Cmax и AUC были выше на 12-50%.

Показания к применению

Хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени в сочетании с рибавирином или без него.

Способ применения и дозировка

Внутрь. Препарат следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи. Перед началом терапии препаратом необходимо исключить декомпенсацию функции печени на основании лабораторных и клинических признаков. Рекомендуемая доза препарата включает две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50мг один раз в день (утром) и одну таблетку дасабувира 250мг два раза в день (утром и вечером). У некоторых групп пациентов препарат используется в комбинации с рибавирином. Далее приведены рекомендуемые схемы лечения и продолжительность терапии в зависимости от группы пациентов. Схема лечения и ее продолжительность для разных групп пациентов (впервые начинающих лечение или после терапии интерфероном). Генотип 1а, без цирроза - при применении препаратов в комбинации Викейра Пак + рибавирин продолжительность лечения составит 12 недель. Генотип 1а, с циррозом - при применении препаратов в комбинации Викейра Пак + рибавирин продолжительность лечения составит 24 недели. Генотип 1b, без цирроза - при применении в монотерапии Викейра Пак продолжительность лечения составит 12 недель. Курс продолжительностью 8 недель может применяться у ранее не получавших лечение пациентов с генотипом 1b без выраженного фиброза (F3 по Metavir) и цирроза (F4 по Metavir). Генотип 1b с компенсированным циррозом, класс А по классификации Чайлд-Пью - при применении в монотерапии Викейра Пак продолжительность лечения составит 12 недель. При применении с Викейра Паком, рекомендуемая доза рибавирина основывается на массе тела пациента: 1000мг в день для пациентов с массой тела менее 75кг и 1200мг в день для пациентов с массой тела более 75кг, разделенная на 2 приема в день с едой. При необходимости коррекции дозы рибавирина рекомендуется ознакомиться с его инструкцией по применению. Викейра Пак следует принимать в соответствии с продолжительностью, рекомендованной в инструкции по его применению, без перерыва или изменения дозы. Если Викейра Пак применяется совместно с рибавирином, то рибавирин следует назначать на тот же срок, что и Викейра Пак. Пропуск приема препарата: в случае пропуска приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир, назначенная доза может быть принята в течение 12 часов после запланированного времени. В случае пропуска приема таблетки, содержащей дасабувир, назначенная доза может быть принята в течение 6 часов после запланированного времени. В случае, если прошло более 12 часов с запланированного времени приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир. или более 6 часов после запланированного времени приема таблетки, содержащей дасабувир, пропущенные дозы не принимаются и пациент должен принять следующую дозу согласно обычному графику приема препарата. Пациенты после трансплантации печени: рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза по шкале Metavir - 2 и менее после трансплантации печени с применением Викейра Пака в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от генотипа ВГС 1 подтипа. При применении Викейра Пака с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы рибавирина, которые составляли от 600мг до 800мг в день. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1: следует выполнять рекомендации, указанные выше. Рекомендации по сопутствующей противовирусной терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Препарат противопоказан у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью). Следует проводить контроль показателей функции печени в течение первых 4 недель терапии. Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней, тяжелой степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (4-5 степень), находящихся на диализе, коррекция дозы не требуется. В случае необходимости включения в схему терапии рибавирина, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина. Дети: данные по эффективности и безопасности у детей младше 18 лет отсутствуют. Пожилые: коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. В III стадии клинических исследований генотипа 1 участвовали пациенты старше 65 лет. Не наблюдалось отличий в эффективности и безопасности терапии у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Но не следует исключать повышенную чувствительность у людей пожилого возраста.

Противопоказания

Гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата (например, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона). Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении Викейра Пака и рибавирина). Для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению. Применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны. Одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых в плазме крови может привести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. Одновременное применение препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP2C8 (так как это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT). Одновременное применение препаратов - мощных и умеренных индукторов изофермента CYP3A (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови). Одновременное применение препаратов, являющихся мощными индукторами изофермента CYP2C8 (так как это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови). Одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол (например, комбинированные пероральные контрацептивы) Одновременное применение с препаратами. Субстраты изофермента CYP3A4: Алфузозин, ранолазин, дронедарон, амиодарон, астемизол, терфенадин, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), фузидовая кислота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь), луразидон, пимозид, кветиапин, хинидин, салметерол, силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии), тикагрелор, цизаприд. Индукторы изофермента CYP3A4: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, энзалутамид, митотан, рифампицин, препараты зверобоя (Зверобой продырявленный, Hypericum perforatum). Ингибиторы изофермента CYP3A4: кобицистат, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, типранавир, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кониваптан. Ингибиторы изофермента CYP2C8: гемфиброзил. Препараты метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4: рилпивирин. Препараты для лечения ВИЧ, ингибиторы протеазы: дарунавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир в фиксированной комбинации,. Детский возраст до 18 лет: дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Побочное действие

Опыт клинических исследовании: если Викейра Пак применяется с рибавирином: для получения информации о побочных реакциях рибавирина, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению. Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших Викейра Пак с рибавирином или без него. Викейра Пак в сочетании с рибавирином (в том числе у пациентов с циррозом): у пациентов, получающих Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1,2% (25/2044). 1,3% (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7,7% (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций. Профиль безопасности Викейра Пака и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза. Применение Викейра Пака без рибавирина: у пациентов в клиническом исследовании, получавших Викейра Пак без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакций. Далее перечислены нежелательные явления, связанные или не связанные с применением препарата, зафиксированные в двух рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях (SAPPHIRE I и SAPPHIRE II), которые наблюдались с частотой, как минимум на 5% выше, чем у пациентов, получающих Викейра Пак в комбинации с рибавирином, по сравнению с пациентами, получавших плацебо. Кроме того информация, представленная далее, включает в себя список этих побочных реакций в трех исследованиях, в которых пациенты получали Викейра Пак с рибавирином или без него (PEARL II, PEARL III, и PEARL IV), и анализ этих побочных реакций в исследованиях у пациентов с циррозом печени, получавших Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 или 24 недель (TURQUOISE II). Сводные данные частот нежелательных явлений, выявленных в Фазе 3 клинических исследований. Исследования SAPPHIRE I и II (пациенты без цирроза). Усталость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 263 (34%); плацебо 12 недель (n=255) - 67(26,3%). Тошнота - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 172 (22,3%); плацебо 12 недель (n=255) - 38(14,9%). Зуд - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 263 (34%); плацебо 12 недель (n=255) - 38(14,9%). Другие проявления со стороны кожи - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 16; плацебо 12 недель (n=255) - 9. Бессонница - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 108 (14%); плацебо 12 недель (n=255) - 19(7,5%). Слабость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 104 (13,5%); плацебо 12 недель (n=255) - 17(6,7%). Анемия - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) 41 (5,3%); плацебо 12 недель (n=255) - 0. Исследования PEARL II, III и IV (пациенты без цирроза). Усталость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 120 (29,9%); плацебо 12 недель (n=509) - 135(26,5%) Тошнота - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 63 (15,7%); плацебо 12 недель (n=509) - 43(8,4%). Зуд - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 48 (12%); плацебо 12 недель (n=509) - 31(6,1%). Бессонница - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 49 (12%,2); плацебо 12 недель (n=509) - 26(5,1%). Слабость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 36 (9%); плацебо 12 недель (n=509) - 20(3,9%). Анемия - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) 30 (7,5%); плацебо 12 недель (n=509) - 1(0,2%) Исследование TURQUOISE II (пациенты с циррозом). Усталость - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) 148 (38,9%). Тошнота - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) 72 (18,9%). Зуд - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=380) 48 (12%). Бессонница - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=380) 63 (16,6%). Слабость - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=380) 51 (13,4%). Анемия - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=380) 34 (8,9%). Во всех исследованиях - побочная реакция: генерализованная сыпь, реакции фоточувствительности, псориаз, кожные реакции, изъязвления, крапивница. Большинство побочных реакций в фазе 3 клинических испытаний были легкой степени тяжести (1 класс). Профиль безопасности препарата Викейра Пак при совместном применении с рибавирином согласуется с имеющимся профилем безопасности рибавирина. Нежелательные явления по органам и системам в соответствии с частотой встречаемости Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000) или очень редко (менее 1/10000). Ниже перечислены нежелательные реакции, которые возникали с частотой по крайней мере выше 5% у пациентов, принимающих Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо. Частота встречаемости нежелательных реакций у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак с рибавирином (n=2044), Данные включают в себя всех пациентов с генотипом 1 в фазе II и III. в том числе пациентов с циррозом. Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто - анемия. Нарушения со стороны психики: очень часто - бессонница. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто - тошнота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, усталость. Частота встречаемости нежелательных реакций у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина (n=588). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд. Кожные реакции: в исследованиях PEARL-II, -III и -IV у 7% пациентов, получавших препарат в виде монотерапии, и у 10% пациентов, получавших Викейра Пак в сочетании с рибавирином. отмечались проявления дерматита в виде сыпи. В исследованиях SAPPHIRE-I и II у 16% пациентов, получавших Викейра Пак с рибавирином, и у 9% пациентов, получавших плацебо, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. В исследовании TURQUOISE-II у 18% и 24% пациентов, получавших Викейра Пак в сочетании с рибавирином в течение 12 либо 24 недель, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. Тяжесть большинства явлений классифицирована как легкая. Не зарегистрировано серьезных явлений и тяжелых кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы, аллергического дерматита, связанного с приёмом лекарственных средств (с эозинофилией и системными симптомами). Отклонения от нормы лабораторных показателей: изменения отдельных лабораторных показателей приведены далее лечения. Выборочные отклонения лабораторных показателей, возникшие во время лечения. Исследования SAPPHIRE I и II (пациенты без цирроза). АЛТ (аланинаминотрансфераза): от 5 до 20 раз выше верхней границы нормы (3 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 6/765 (0,8%); плацебо 12 недель (n=255) - 10/254 (3,9%); более 20 раз выше верхней границы нормы (4 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 3/765 (0,4%); плацебо 12 недель (n=255) - 0. Гемоглобин: от 8 д 10г/дл (2 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n= 770) - 41/765 (5,4%), плацебо 12 недель (n=255) - 0; от 6,5 до 8г/дл (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 1/765 (0,1%); плацебо 12 недель (n=255) - 0; менее 6,5 г/дл (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 0; плацебо 12 недель (n=255) - 0. Общий билирубин: от 3 до 10 раз выше верхней границы нормы (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 19/765 (2,5%); плацебо 12 недель (n=255) - 0, более 10 раз выше верхней границы нормы (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=770) - 1/765 (0,1%); плацебо 12 недель (n=255) - 0. Исследования PEARL II, III и IV (пациенты без цирроза): от 5 до 20 раз выше верхней границы нормы (3 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 3/401 (0,7%); плацебо 12 недель (n=509) - 1/509 (0,2%); более 20 раз выше верхней границы нормы (4 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 0; плацебо 12 недель (n=509) - 0. Гемоглобин: от 8 д 10г/дл (2 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n= 401) - 23/401 (5,7%), плацебо 12 недель (n=509) - 0; от 6,5 до 8г/дл (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 2/401 (0,5%); плацебо 12 недель (n=509) - 0; менее 6,5 г/дл (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 0; плацебо 12 недель (n=509) - 0. Общий билирубин: от 3 до 10 раз выше верхней границы нормы (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 23/401 (5,7%); плацебо 12 недель (n=509) - 2/509 (0,4%), более 10 раз выше верхней границы нормы (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 недель (n=401) - 0; плацебо 12 недель (n=509) - 0. Исследование TURQUOISE II (пациенты с циррозом). от 5 до 20 раз выше верхней границы нормы (3 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 4/380 (1,1%); более 20 раз выше верхней границы нормы (4 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 2/380 (0,5%). Гемоглобин: от 8 д 10г/дл (2 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n= 380) - 30/380 (7,9%); от 6,5 до 8г/дл (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 3/380 (0,8%); менее 6,5 г/дл (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 1/380 (0,3%). Общий билирубин: от 3 до 10 раз выше верхней границы нормы (3 степень) - Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 37/380 (9,7%); более 10 раз выше верхней границы нормы (4 степень): Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели (n=380) - 0. Повышение активности АЛТ в сыворотке крови: в ходе клинических исследований с применением Викейра Пака с рибавирином и без него, примерно у 1% пациентов было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы после начала лечения. У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 25% (4/16). Частота случаев клинически значимого увеличения активности АЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве гормонозаместительной терапии, составляла 3% (2/59). Как правило, это явление было бессимптомным, проявлялось в течение первых 4 недель лечения и разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение активности АЛТ, как правило, не связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности АЛТ. Анемия / снижение содержания гемоглобина: во всех исследованиях фазы 3 среднее отклонение от исходного значения концентрации гемоглобина у пациентов, принимавших Викейра Пак в комбинации с рибавирином, составляло -2,4г/дл, и среднее изменение у пациентов, принимавших Викейра Пак без рибавирина, составляло -0,5г/дл. Уменьшение содержания гемоглобина происходило в начале лечения (1-2 недели) с дальнейшим снижением на протяжении 3 недели терапии. Концентрация гемоглобина оставалась низкой в течение оставшейся части лечения и возвращалась к исходным значениям на 4 неделе после окончания терапии. Менее чем у 1% пациентов, получавших лечение Викейра Паком с рибавирином, наблюдалось снижение концентрации гемоглобина менее 8,0г/дл во время терапии. У 7% пациентов, получавших лечение Викейра Пак в сочетании с рибавирином, потребовалось снижение дозы рибавирина из-за снижения содержания гемоглобина. 3 пациентам потребовалось переливание крови и 5 пациентам - введение эритропоэтина. Один пациент прекратил терапию из-за анемии. Случаев снижения концентрации гемоглобина менее 10г/дл во время терапии Викейра Паком без рибавирина отмечено не было. Повышение концентрации билирубина: временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получающих Викейра Пак в сочетании с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина ОАТР1В1/1ВЗ и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на первой неделе исследования и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин. Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1: применение Викейра Пака в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов: слабость (48%), бессонница (19%), тошнота (17%), головная боль (16%), зуд (13%), кашель (11%), раздражительность (10%), иктеричность склер (10%). Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ХГС генотипа 1 и ВИЧ-1 был схожим с профилем безопасности у пациентов с ВГС генотип 1 без сопутствующей ВИЧ-1 инфекции. Кратковременные повышения общего билирубина более 3 раз выше ВГН (в основном косвенные) происходили у 17 (27,0%) пациентов; 15 из этих пациентов получали атазанавир. Ни один из пациентов с гипербилирубинемией не имел сопутствующего повышения аминотрансферазы. У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз. У 7 пациентов (11%) было зарегистрировано как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливания крови и назначения эритропоэтина не потребовалось. В конце 12 и 24 недель терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4+ Т-клеток до концентрации 47клеток/мм3 и 62клеток/мм3 соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4+ Т-клеток до концентрации менее 200клеток/мм3 без снижения CD4+. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было. Применение Викейра Пака без рибавирина у пациентов с ВГС генотипа 1b с компенсированным циррозом печени: в ходе клинического исследования TURQUOISE-III с участием 60 пациентов с гепатитом С генотипа 1b с компенсированным циррозом печени, принимавших Викейра Пак без рибавирина в течение 12 недель, наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями (20% и более) были усталость и диарея. У одного пациента (2%) наблюдалось снижение (2 степени) концентрации гемоглобина в крови. Увеличение (2 степени) общего билирубина наблюдалось у 12 пациентов (20%). Не было зафиксировано ни одного случая снижения гемоглобина 3 степени и более от исходного значения или увеличения общего билирубина от исходного значения 3 степени и более. У одного пациента (2%) наблюдалось увеличение активности АЛТ 3 степени. У одного пациента (2%) наблюдалось серьезное нежелательное явление. Один пациент (2%) временно прервал терапию из-з