Ультибро Бризхалер капсулы с порошком для ингаляций 50мкг+110мкг №30

Наименование

Ультибро Бризхалер капсулы с порошком для ингаляций 50мкг+110мкг №30

Производитель / Страна

Новартис Фарма Штейн АГ / Швейцария

Условия отпуска

Отпускается без рецепта

Действующее вещество

Гликопиррония бромид+Индакатерол

Состав

Действующие вещества: гликопиррония основание - 0,050мг (соответствует гликопиррония бромиду 0,063мг), индакатерола основание - 0,110мг (соответствует индакатерола малеату 0,143мг); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 24,757мг, магния стеарат - 0,037мг.

Фармакологическая группа

Бронходилатирующее средство - бета2-адреномиметик селективный+м-холиноблокатор

Фармакологическое действие

Препарат Ультибро Бризхалер - ингаляционный комбинированный препарат обладающий длительным действием. Входящие в его состав гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия, направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения М-холинорецепторов и бета2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как М-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация М-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека. Индакатерол является селективным бета2-адреномиметиком ультра-длительного действия (в течение 24ч при однократном применении). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3,5-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета-1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие. Гликопирроний - это ингаляционный М-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы МПЗ задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, при чем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 - и М3-рецепторов, по сравнению с М2-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 часов. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с внутривенным введением. Фармакодинамика: эффект препарата наступает уже через 5 минут после ингаляции и остается неизменным на протяжении 24-х часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110мл по сравнению с монотерапией гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350мл и 380мл (р<0,001) соответственно по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день и обоих показателей на 520мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия). Не получено данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату при длительном применении по сравнению с плацебо или с применением каждого из действующих компонентов в монотерапии. На основании проведенных клинических исследований показано, что препарат в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови. Фармакокинетика: после ингаляции препарата среднее время достижения максимальных концентраций (Cmax) гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 минут и 5 минут соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии. По данным исследования in vitro доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата составляет от 47% до 66%, гликопиррония - около 40%. Индакатерол: среднее время достижения Cmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация вещества в крови (Css) достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола. оцененный по значению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8. Гликопирроний: после ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает Cmax в плазме крови через 5 минут. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких, и 10% на всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) Css гликопиррония достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4-1,7 раз выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166пг/мл и 8пг/мл соответственно. Индакатерол: после внутривенного (в/в) введения объем распределения в терминальной фазе (Vz) индакатерола составлял 2361-2557л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%. Гликопирроний: после в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония составил 83л и Vz - 376л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают Cmax в равновесном состоянии при применении в дозе 50мкг 1 раз в сутки. Метаболизм/ Индакатерол: при приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования. Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp). Гликопирроний: in vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких ,а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от Cmax и AUC гликопиррония) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (менее 0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1. ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2. Выведение. Индакатерол: количество неизмененного индакатерола. выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,2л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы). Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (Т1/2) в диапазоне от 45,5 до 126ч. Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52ч. что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней). AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120мкг до 480мкг. Гликопирроний: выведение гликопиррония почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОЬЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200мкг 1 раз в сутки и одно- и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57ч), чем после в/в (6,2ч) или перорального введения (2,8ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24ч после ингаляции. Линейность/нелинейность. Индакатерол: системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ. Гликопирроний: у пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50мкг до 200мкг. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако, поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на экспозицию препарата. Индакатерол: возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ. Гликопирроний: возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония. Пациенты с нарушениями функции печени: исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют. Индакатерол: фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось. Гликопирроний: клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции. Пациенты с нарушениями функции почек: исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Индакатерол: поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась. Гликопирроний: нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 30мл/мин/1,73м2) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах. Раса и этническая принадлежность: статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела. Индакатерол: никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен. Гликопирроний: каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.

Показания к применению

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Способ применения и дозировка

Только для ингаляционного применения! Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), которое входит в комплект. Капсулы нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением. Рекомендуемая доза препарата составляет 50мкг + 110мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки. Перед началом применения препарата пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций. При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать. Применение у пациентов старше 75 лет: не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет. Применение у пациентов с нарушением функции почек: не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией ХБП, требующей проведения гемодиализа, препарат следует применять только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. Применение у пациентов с нарушением функции печени: не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось. Указания по применению устройства для ингаляций. Каждая упаковка препарата содержит: одно устройство для ингаляций - бризхалер; блистеры с капсулами с порошком для ингаляций. Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь! Устройство для ингаляций, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата. Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только бризхалер. Не используйте капсулы препарата с каким-либо другим устройством для ингаляций и, в свою очередь, не используйте бризхалер для ингаляции других препаратов. Через 30 дней использования бризхалер следует утилизировать. Как использовать устройство для ингаляций. Снимите крышку. Откройте устройство для ингаляций. Чтобы открыть бризхалер, крепко возьмите его за основание и наклоните мундштук. Приготовьте капсулу. Отделите один блистер от блистер-упаковки, оторвав его по перфорации. Возьмите один блистер и снимите с него защитную пленку, чтобы извлечь капсулу. Не нажимайте на блистер чтобы извлечь капсулу. Выньте капсулу. Капсулы следует хранить в блистере и вынимать только непосредственно перед применением. Вытрите руки насухо и извлеките капсулу из блистера. Не глотайте капсулу. Вставьте капсулу в бризхалер: Положите капсулу в камеру для капсул. Никогда не кладите капсулу непосредственно в мундштук. Закройте устройство для ингаляций: Плотно закройте бризхалер, при закрытии должен раздаться «щелчок». Проколите капсулу. Удерживайте бризхалер в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Одновременно нажмите до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться «щелчок». Не нажимайте на кнопки для прокалывания капсулы более одного раза. Полностью отпустите кнопки бризхалера с обеих сторон. Сделайте выдох. Перед тем как вставить мундштук в рот, сделайте полный выдох. Никогда не дуйте в мундштук. Вдохните лекарственный препарат. Вложите мундштук бризхалера в рот и плотно сожмите губы вокруг него. Держа бризхалер рукой, сделайте быстрый равномерный максимально глубокий вдох. Не нажимайте на кнопки прокалывающего устройства. Обратите внимание. Когда Вы вдыхаете через устройство для ингаляций. Вы должны услышать характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы в камере и распылением порошка. Вы можете почувствовать сладковатый привкус препарата во рту. Если Вы не слышите дребезжащего звука, это может означать, что капсула застряла в камере бризхалера. В этом случае откройте бризхалер и аккуратно освободите капсулу, постучав по основанию устройства. Чтобы освободить капсулу, не нажимайте на кнопки для прокалывания капсулы. При необходимости повторите этапы. Если при вдыхании вы услышали характерный звук, задержите дыхание как можно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений), и выньте мундштук изо рта. После этого сделайте выдох. Откройте бризхалер и посмотрите, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, закройте бризхалер и повторите этапы. Большинство людей могут опорожнить капсулу за одну или две ингаляции. У некоторых людей в течение небольшого времени после ингаляции лекарственного препарата отмечается кашель. Если Вы кашляете, не волнуйтесь. Если порошка в капсуле не осталось, значит Вы получили полную дозу препарата. Выньте капсулу. После того как Вы примете суточную дозу препарата, отклонив мундштук, извлеките пустую капсулу, постучав по устройству для ингаляций, и утилизируйте ее. Закройте мундштук бризхалера и закройте его крышкой. не храните капсулы в бризхалере. Помните. Не глотайте капсулы с порошком для ингаляций. Используйте только бризхалер, находящийся в упаковке. Капсулы должны храниться в блистере и извлекаться непосредственно перед использованием. Никогда не вкладывайте капсулу в мундштук бризхалера. Не нажимайте на прокалывающее устройство более одного раза. Никогда не дуйте в мундштук бризхалера. Всегда прокалывайте капсулу до ингаляции. Не мойте бризхалер. Храните его сухим. Не разбирайте бризхалер. Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул всегда используйте новый бризхалер, находящийся в упаковке. Не храните капсулы в бризхалере. Всегда храните блистеры с капсулами и бризхалер в сухом месте. Дополнительная информация. В очень редких случаях маленькие кусочки капсул могут попасть в рот. Не волнуйтесь, если Вы вдохнули их или проглотили, это не опасно. Для того чтобы свести данное явление к минимуму, не следует прокалывать капсулу более 1 раза. Как чистить бризхалер. Чистите бризхалер один раз в неделю. Протрите мундштук снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не используйте воду для чистки бризхалера. Сохраняйте его сухим.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена). Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу). Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

Побочное действие

Нежелательные явления (НЯ) при применении препарата характеризуются симптомами, типичными для М-холиноблокаторов и бета2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов и чаще, чем в группе плацебо), относятся кашель и назофарингит. У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (более 450мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе плацебо. Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применяли 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НЯ перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100); редко (более 1/10000, но менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты встречаемости НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия и сахарный диабет. Нарушения психики: нечасто - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; редко - парестезия. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - глаукома. Нарушения со стороны сердца: нечасто - ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто - носовое кровотечение, парадоксальный бронхоспазм. Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, кариес зубов; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь/зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - скелетно-мышечная боль, мышечный спазм, боль в конечностях, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - обструкция мочевого пузыря, задержка мочи. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, боль в грудной клетке; нечасто - периферические отеки, усталость. Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных НЯ не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна). НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести. Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония. Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций. Из НЯ, типичных для М-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,64% против 0,45% в группе плацебо); вместе с тем, на фоне применения препарата это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония в монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была слабо выражена и связана с применением препарата, тяжелых случаев отмечено не было. Кашель отмечался часто, но, как правило, был слабо выражен. Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ишемическую болезнь сердца, были отмечены в качестве НЯ на фоне применения индакатерола в монотерапии. У пациентов в группе применения препарата реакции гиперчувствительности и ишемическая болезнь сердца отмечались с частотой 2,06%, (0% в группе плацебо) и 0,67% (0,78% в группе применения плацебо) соответственно. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений). Предполагается, что передозировка препаратом характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиками. такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки М-холиноблокаторами, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания. Информация о передозировке гликопирронием: у пациентов с ХОБЛ регулярные ингаляции гликопиррония в общей дозе 100 и 200мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония при приеме внутрь (около 5%). Cmax и AUC после в/в введения 150мкг гликопиррония у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем Cmax и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлено. Информация о передозировке индакатеролом: после однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение артериального давления (АД) и удлинение интервала QTc. Лечение: показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Применять селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Взаимодействие

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония и индакатерола в равновесном состоянии фармакокинетические свойства обоих лекарственных средств не менялись. Специальных исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация о возможных лекарственных взаимодействиях препарата основана на данных о возможном лекарственном взаимодействии при применении каждого из действующих веществ в монотерапии Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопирронием: исследования in vitro показали, что гликопирроний, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония не приводит к значимым изменениям его экспозиции. Метаболические превращения с участием нескольких ферментов играют вторичную роль в выведении гликопиррония. Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов: в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония. повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов. М-холиноблокаторы: специальных исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия. Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом. Бета-адреноблокаторы: поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, препарат не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их одновременного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности. Препараты, удлиняющие интервал QT: как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно длины интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии. Симпатомиметические препараты: одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия. Гипокалиемические лекарственные средства: одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками. Взаимодействие па уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина: было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4-2-кратному увеличению AUC и 1,5-кратному увеличению Стах. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1,4 - 1,6 раза и Cmax в 1,2 раза. Сочетанное ингибирование Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и Cmax в 2 и 1,4 раза соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1,6-1,8 раз, однако Cmax оставалась неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. при этом двукратное увеличение AUC, вызванное одновременным применением двойного мощного ингибитора кетоконазола. отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более одного года в дозе 600мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы). Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.

Особые указания

С осторожностью: сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца (в том числе нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный более 0,44с)), судорожные расстройства, тиреотоксикоз, са