Трулисити р-р для п/кожн. введения 0,75мг/0,5мл шприц-ручка 0,5 мл №4

Наименование

Трулисити р-р для п/кожн. введения 0,75мг/0,5мл шприц-ручка 0,5 мл №4

Производитель / Страна

Эли Лилли энд Компани / Соединенные Штаты Америки

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Дулаглутид

Состав

В 0,5мл препарата содержится: действующее вещество: дулаглутид - 0,75мг; вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная - 0,07мг; маннитол - 23,2мг; полисорбат 80 (растительный) - 0,10мг; натрия цитрата дигидрат - 1,37мг; вода для инъекций q.s. до 0,5мл. В 0,5мл препарата содержится: действующее вещество: дулаглутид - 1,5мг; вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная - 0,07мг; маннитол - 23,2мг; полисорбат 80 (растительный) - 0,10мг; натрия цитрата дигидрат - 1,37мг; вода для инъекций q.s. до 0,5мл.

Фармакологическая группа

Гипогликемические средства - глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонист

Фармакологическое действие

Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (t1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1,5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4,7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fc гамма-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала. Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. Фармакодинамика: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы. Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5мг увеличивалась максимальная секреция инсулина (бета-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция (бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо. Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю. Контроль гликемии: эффективность и безопасность дулаглутида изучалась в ходе клинических исследований, где дулаглутид применялся в монотерапии, в комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины, комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с титрованным базальным инсулином на фоне или без метформина, комбинированной терапии с прандиальным инсулином на фоне или без метформина. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbAlc). Концентрация глюкозы крови натощак: применение дулаглутида приводило к значимому снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования -104 недели. Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия): применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от - 1,95ммоль/л до - 4,23ммоль/л). Функция бета-клеток поджелудочной железы: результаты клинических исследований показали улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (индекс НОМА2-%В). Эффект в отношении функции бета-клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования - 104 недели. Масса тела: при применении дулаглутида в дозе 1,5мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследований (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от -0,35кг до -2,90кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0,75мг 1 раз в неделю варьировало от 0,86кг до -2,63кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота. Результаты, основанные на опросе пациентов: дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией. Артериальное давление (АД): влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница -2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования - 26 недель. Риск для сердечно-сосудистой системы: результаты мета-анализа исследований II и III фазы показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения. Фармакокинетика: после подкожного введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа максимальная концентрация (Cmax) дулаглутида в плазме наблюдается через 48ч. После многократного подкожного введения дулаглутида в дозе 1,5мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа средняя Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли приблизительно 114нг/мл и 14000нг/ч/мл соответственно. Равновесная концентрация в плазме наблюдалась после 2-4 недель введения дулаглутида в дозе 1,5мг 1 раз в неделю. Концентрации после подкожного введения однократной дозы дулаглутида (1,5мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного подкожного введения в дозе 1,5мг или 0,75мг составляла 47% и 65% соответственно. После подкожного введения дулаглутида в дозах 0,75мг или 1,5мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа в равновесном состоянии средний объем распределения составлял приблизительно 19,2л и 17,4л соответственно. Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков. Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0,75мг или 1,5мг составлял 0,111л/ч и 0,107л/ч соответственно, с периодом полувыведения 4,5 и 4,7 дней соответственно. Пациенты пожилого возраста: возраст пациента не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида. Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику дулаглутида. Масса тела или индекс массы тела: фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или индексом массы тела (ИМТ) и терапией дулаглутидом, однако клинически значимого влияния массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было. Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). В клинических исследованиях профиль безопасности дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек средней степени был сходен с профилем безопасности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Данные исследования не включали пациентов с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности. Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений Cmax и AUC на 30% и 33% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. При ухудшении функции печени увеличивалось время достижения Cmax (tmax) дулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми. Дети: исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились. Доклиническая безопасность: доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз. В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида в более7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1,5мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент неизвестна. В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11-44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию. Введение дулаглутида незрелым самцам и самкам крыс не вызывало дефицит памяти при экспозиции, превышавшей в 91 раз экспозицию у человека.

Показания к применению

Препарат Трулисити показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения гликемического контроля в виде: Монотерапии: в случае, если диета и физические упражнения не обеспечивают необходимого гликемического контроля у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний. Комбинированной терапии: в сочетании с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля.

Способ применения и дозировка

Препарат следует вводить подкожно в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пищи. Монотерапия: рекомендуемая доза составляет 0,75мг 1 раз в неделю. Комбинированная терапия: рекомендуемая доза составляет 1,5мг 1 раз в неделю. У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75мг 1 раз в неделю. При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии. Дополнительно самоконтроля гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. Дополнительный самоконтроль гликемии может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или инсулина. Пропуск дозы: если доза препарата была пропущена, ее следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 дней (72ч). Если до введения следующей запланированной дозы остается менее 3 дней (72ч), необходимо пропустить введение препарата и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения препарата 1 раз в неделю. День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 дней (72 часов) назад. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако опыт терапии пациентов в возрасте старше75 лет очень ограничен, у таких пациентов рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75мг 1 раз в неделю. Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Имеется очень ограниченный опыт применения дулаглутида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30мл/мин/1,73м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому применение дулаглутида в данной популяции не рекомендовано. Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Дети: безопасность и эффективность применения дулаглутида у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Руководство по использованию шприц-ручки трулисити. Раствор для подкожного введения 0,75мг/0,5мл в шприц-ручке для однократного применения один раз в неделю. Пожалуйста, внимательно и полностью прочитайте данное руководство по использованию и Инструкцию по медицинскому применению препарата перед использованием шприц-ручки для однократного применения препарата. Поговорите с Вашим лечащим врачом о том, как правильно вводить препарат. Шприц-ручка для однократного применения препарата Трулисити (шприц-ручка) представляет собой одноразовое предзаполненное устройство для введения препарата, готовое к использованию. Каждая шприц-ручка содержит одну еженедельную дозу препарата (0,75мг/0,5мл). Каждая шприц-ручка предназначена для введения только одной дозы. Препарат вводят одни раз в неделю. Возможно, Вы захотите сделать пометку в Вашем календаре, чтобы не забыть о введении следующей дозы. Когда Вы нажимаете на зеленую кнопку введения препарата шприц-ручка автоматически вводит иглу в кожу, вводит препарат и извлекает иглу после завершения инъекции. Перед тем как приступить к использованию: достаньте из холодильника. Проверьте маркировку, чтобы убедиться, что Вы взяли правильный препарат, и что его срок годности не истек. Осмотрите шприц-ручку. Не используйте ее, если Вы заметили, что шприц-ручка повреждена или препарат мутный, изменил цвет или содержит частицы. Подготовьтесь, вымыв руки. Выберите место для введения. Ваш лечащий врач может помочь выбрать место для введения, которое наилучшим образом Вам подходит. Вы можете вводить препарат в область живота или бедра. Другой человек может сделать Вам инъекцию в область плеча. Меняйте (чередуйте) места введения препарата каждую неделю. Вы можете использовать один и тот же участок, но обязательно выбирайте разные точки для инъекции. Снимите колпачок: убедитесь, что шприц-ручка заблокирована. Снимите и выбросьте серый колпачок, закрывающий основание. Не надевайте колпачок обратно, это может повредить иглу. Не прикасайтесь к игле. Расположите и разблокируйте: плотно прижмите прозрачное основание к поверхности кожи в месте инъекции. Разблокируйте, повернув фиксирующее кольцо. Нажмите и удерживайте: нажмите и удерживайте зеленую кнопку введения препарата; Вы услышите громкий щелчок. Продолжайте плотно прижимать прозрачное основание к коже, пока не услышите второй щелчок. Это произойдет, когда игла начнет втягиваться обратно, приблизительно через 5-10 секунд. Уберите шприц-ручку с кожи. Вы узнаете о том, что инъекция завершена, когда станет видна серая часть механизма. Хранение и обращение: в шприц-ручке имеются стеклянные детали. Обращайтесь с устройством аккуратно. Если Вы уроните его на твердую поверхность, не пользуйтесь им. Используйте для инъекции новую шприц-ручку. Храните шприц-ручку в холодильнике. Если после приобретения в аптеке хранение в холодильнике невозможно, Вы можете хранить шприц-ручку при температуре не выше 30°С не более 14 дней. Не замораживайте шприц-ручку. Если шприц-ручка была заморожена, НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ ЕЕ. Храните шприц-ручку в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Храните шприц-ручку в местах, недоступных для детей. Полную информацию о надлежащих условиях хранения читайте в Инструкции по медицинскому применению препарата. Утилизация шприц-ручки: утилизируйте шприц-ручку в контейнере для острых предметов или как рекомендовано Вашим лечащим врачом. Не подвергайте повторной переработке заполненный контейнер для острых предметов. Спросите Вашего лечащего врача о возможных способах утилизации препаратов, которые Вы больше не используете.

Противопоказания

Гиперчувствительность к дулаглутиду или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; сахарный диабет I типа; диабетический кетоацидоз; тяжелые нарушения функции почек; хроническая сердечная недостаточность; беременность; период грудного вскармливания; тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, в т.ч. тяжелый парез желудка; острый панкреатит; детский возраст до 18 лет. С осторожностью: у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте; у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Беременность: данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объем ограничен. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, поэтому применение дулаглутида противопоказано во время беременности. Грудное вскармливание: сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочное действие

Безопасность дулаглутида изучалась в ходе клинических исследований II и III фазы, где пациенты получали дулаглутид в монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру. Нежелательные реакции, выявленные в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы и постмаркетингового опыта применения, приведены ниже в соответствии с системно-органными классами, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и распределены в порядке уменьшения их частоты (очень часто - более 1/10; часто - более 1/100, но менее 1/10; нечасто - более 1/1000, но менее 1/100; редко - более 1/10000, но менее 1/1000; очень редко - менее 1/10000). Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактическая реакция. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - гипогликемия (при применении в сочетании с инсулином, глимепиридом, метформином или метформином и глимепиридом); часто - гипогликемия(при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином плюс пиоглитазон). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, рвота, боль в животе; часто - снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка; редко - острый панкреатит. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - ангионевротический отек. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - слабость; нечасто - реакции в месте введения. Лабораторные и инструментальные данные: часто - синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада (AVB) первой степени. Только для дулаглутида в дозе 1,5мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0,75мг соответствует более низкой категории. Гипогликемия: при применении дулаглутида в дозах 0,75мг и 1,5мг 1 раз в неделю в виде монотерапии или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5,9% до 10,9% или от 0,14 до 0,62 явлений/пациент/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. При применении дулаглутида в дозах 0,75мг и 1,5мг 1 раз в неделю в сочетании с производными сульфонилмочевины (и метформином) частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39,0% и 40,3% или 1,67 и 1,67 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0% и 0,7% или 0.00 и 0,01 явлений/пациент/год для каждой дозы, соответственно. Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5мг с производным сульфонилмочевины составляла 11,3% и 0,90 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было. Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5мг с инсулином гларгин составляла 35,3% и 3,38 эпизодов/пациент/год. Частота тяжелой гипогликемии составила 0,7% и 0,01 эпизодов/пациент/год. При применении дулаглутида в дозах 0,75мг и 1,5мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85,3% и 80,0% или 35,66 и 31,06 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2,4% и 3,4% или 0,05 и 0,06 явлений/пациент/год соответственно. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: совокупная отчетность о явлениях со стороны желудочно-кишечного тракта в течение периода до 104 недель при применении дулаглутида в дозах 0,75мг и 1,5мг 1 раз в неделю соответственно, включали тошноту (12,9% и 21,2%), диарею (10,7% и 13,7%) и рвоту (6,9% и 11,5%). Обычно они имели легкую или умеренную степень тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2-х недель терапии и быстро снижалась в течение следующих 4-х недель, после чего частота оставалась относительно постоянной. В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и продолжались до 6 недель, большинство явлений со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались в течение первых 2-3-х дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз. Острый панкреатит: частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0,07% при применении дулаглутида по сравнению с 0,14% при применении плацебо и 0,19% при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее. Ферменты поджелудочной железы: применение дулаглутида связано со средним увеличением активности ферментов поджелудочной железы (липазы и/или панкреатической амилазы) на 11-21% по сравнению с исходными показателями. В отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита. Увеличение частоты сердечных сокращении: при применении дулаглутида в дозах 0,75мг и 1,5мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 2-4 удара в минуту (уд/мин) и частоты синусовой тахикардии на 1,3% и 1,4% соответственно, которая сопровождалась увеличением по сравнению с исходным показателем на более 15уд/мин. Атриовентрикулярная блокада I степени/увеличение интервала PR: при применении дулаглутида в дозах 0,75мг и 1,5мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2-3 мс, по сравнению с исходным показателем, и частоты атриовентрикулярной блокады I степени на 1,5% и 2,4% соответственно. Иммуногенность: в ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением появившихся в ходе терапии антител к дулаглутиду с частотой 1,6%, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbAlc. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду. Гиперчувствительность: в клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (например, крапивница, отек) наблюдались у 0,5% пациентов, которые получали дулаглутид. В постмаркетинговом опыте применения дулаглутида случаи анафилактической реакции отмечались редко. Реакции в месте введения: реакции в месте введения наблюдались у 1,9% пациентов, применявших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (например, сыпь, эритема) отмечались у 0,7% пациентов и обычно были легкими. Досрочное прекращение участия в клинических исследованию по причине нежелательного явления: в ходе исследований продолжительностью 26 недель частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2,6% (0,75мг 1 раз в неделю) и 6,1% (1,5мг 1 раз в неделю) при применении дулаглутида по сравнению с 3,7% при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 недель) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5,1% (0,75мг 1 раз в неделю) и 8,4% (1,5мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0,75мг или 1,5мг 1 раз в неделю, были тошнота (1,0% и 1,9%), диарея (0,5% и 0,6%) и рвота (0,4% и 0,6%), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4-6 недель терапии.

Передозировка

Симптомы передозировки дулаглутида в клинических исследованиях включали нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и гипогликемию. Лечение: в случае передозировки необходимо начать симптоматическую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами.

Взаимодействие

Дулаглутид вызывает задержку скорости опорожнения желудка, следовательно, обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном применении. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте. Задержка скорости опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счет увеличения времени высвобождения препарата. Парацетамол: после введения первой дозы дулаглутида в дозах 1 или 3мг Cmax парацетамола снижалась на 36% и 50% соответственно, а медиана tmax достигалась позднее (через 3 и 4ч соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC(0-12) (площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до 12ч), Cmax или tmax парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекции дозы парацетамола не требуется. Аторвастатин: одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение Cmax и AUC(0-бесконечность) аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70% и 21% соответственно. Средний T1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17% и 41% соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном применении с дулаглутидом коррекции дозы аторвастатина не требуется. Дигоксин: после одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUCt) и tmax дигоксина не изменялись; Cmax снижалась на 22% максимально. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. При применении с дулаглутидом коррекции дозы дигоксина не требуется. Гипотензивные препараты: одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимых изменений AUC или Cmax лизиноприла. Статистически значимая задержка tmax лизиноприла приблизительно на 1ч наблюдалась в 3 и 24 дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или Cmax метопролола увеличивались на 19% и 32% соответственно. Несмотря на то, что tmax метопролола достигалось на 1ч позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекции дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется. Варфарин: после одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также Cmax R-варфарина не изменялись, а Cmax S-варфарина снижалась до 22%. площадь под кривой «концентрация-время» для международного нормализованного отношения (AUCМНО) увеличивалась на 2%, что, вероятно, не имеет клинического значения, влияния на максимальное значение международного нормализованного отношения (МНОmax) не наблюдалось. Время ответа по международному нормализованному отношению (tМНОmax) удлинялось на 6ч, что согласуется с задержкой tmax приблизительно на 4 и 6ч для S- и R-варфарина соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы варфарина при применении с дулаглутидом не требуется. Пероральные контрацептивы: одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0,18мг/этинилэстрадиол 0,025мг) не оказывало влияния на общую экспозицию норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение Cmax на 26% и 13% и задержка tmax на 2 и 0,30ч соответственно. Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы пероральных контрацептивов при применении с дулаглутидом не требуется. Метформин: после одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUCt увеличивалась до 15%, а Cmax снижалась до 12%, tmax не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы метформина обычного высвобождения при одновременном применении с дулаглутидом не требуется. Ситаглиптин: при одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC(0-t) и Cmax ситаглиптина снижались приблизительно на 7,4% и 23,1% соответственно. tmax ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5ч после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином. Ситаглиптин может вызывать ингибирование на 80% ДПП-4 в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и Стах дулаглутида увеличивались приблизительно на 38% и 27% соответственно, а медианное tmax увеличивалось примерно до 24ч. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4.

Особые указания

Дулаглутид не рекомендуется применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Это следует учитывать при применении дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек, так как диспептические явления (тошнота, рвота и/или диарея) могут вызвать обезвоживание, которое может привести к ухудшению функции почек. Применение дулаглутида у пациентов с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая тяжелый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат не рекомендован данной группе пациентов. Острый панкреатит: применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатита дулаглутид следует отменить без возобновления терапии. В отсутствие других признаков и характерных симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является прогностическим фактором для острого панкреатита. Гипогликемия: у пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производными сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить за счет уменьшения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина. Неизученные группы пациентов: опыт применения дулаглутида у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ограничен. Содержание натрия: препарат содержит менее 1ммоль натрия (23мг) на дозу 1,5мг, т.е. практически не содержит натрия. Фертильность: данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. У крыс не наблюдалось прямого влияния на спаривание или фертильность после применения дулаглутида. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать. Не применять препарат, если он был заморожен. Приобретенный в аптеке препарат допускается хранить при температуре не выше 30°C в течение 14 дней.

Срок годности

24 месяцев