Топсавер табл.п.п.о.100мг №28

Наименование

Топсавер табл.п.п.о.100мг №28

Производитель / Страна

Тева ООО / Россия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Топирамат

Состав

Действующее вещество: топирамат - 100,000мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 92,000мг; крахмал прежелатинизированный - 28,800мг; крахмал частично прежелатинизированный - 3,200мг; целлюлоза микрокристаллическая - 83,200мг; карбоксиметилкрахмал натрия - 9,600мг; магния стеарат - 3,200мг.

Фармакологическая группа

Разные противосудорожные и антиспастические средства

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)- рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности. Фармакокинетика: топирамат всасывается быстро и эффективно. Его биодоступность составляет 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. После однократного приема в дозе до 1200мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. После перорального введения плазменный клиренс топирамата составляет 20-30мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина максимальной концентрации (Cmax) после многократного перорального приема 100мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100мг дважды в день период полувыведения топирамата из плазмы в среднем составил 21 час. У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина (КК) менее 70мл/мин), как следствие возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек требуется больше времени для достижения равновесной концентрации топирамата в крови. Пациентам со средней или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы. Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозы или другой дозировки препарата. При коррекции дозы следует принимать во внимание: продолжительность гемодиализа, величину клиренса используемой системы гемодиализа, эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе. Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью. У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется. Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет: фармакокинетические параметры топирамата у детей, также как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, однако, тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Показания к применению

Эпилепсия: в качестве средства монотерапии у взрослых и детей старше 3 лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией). В составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто. Мигрень: профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Способ применения и дозировка

Внутрь, проглатывая таблетку целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. Монотерапия эпилепсии. Взрослые: лечение начинают с 25мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50мг в сутки в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза - 500мг в сутки. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек. Дети старше 3 лет: лечение начинают с дозы 0,5-1мг/кг массы тела на ночь на протяжении 1 недели. Затем дозу повышают на 0,5-1мг/кг/сутки на протяжении 1-2 недель, кратность приема - 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 3-6мг/кг массы тела. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500мг в сутки. В составе комплексной терапии эпилепсии. Взрослые: минимальная эффективная доза 200мг в сутки. Обычная суточная доза 200-400мг (за 2 приема). Лечение начинают с 25-50мг ежедневно на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50мг в сутки в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек. Дети старше 3-х лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5-9мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3мг/кг/сутки в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза в день, до достижения оптимального клинического эффекта. Профилактика мигрени: рекомендуемая общая суточная доза 100мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы 25мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25мг в сутки с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50мг в сутки. Применение суточной дозы более 200мг в сутки не изучалось. Пациенты с почечной недостаточностью: для пациентов с умеренной (КК менее 70мл/мин) и тяжелой (КК менее 30мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы топирамата. Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе: поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза топирамата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата. Пожилым пациентам коррекции дозы не требуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; детский возраст до 3-х лет; непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.

Побочное действие

Частота развития нежелательных реакций в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) определяется следующим образом: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100); редко (более 1/10000, но менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5% и превышала таковую в группе плацебо, по крайней мере, для одного из показаний в ходе контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и уменьшение массы тела. Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит. Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко - нейтропения. Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность; частота неизвестна - аллергический отек. Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, снижение аппетита; нечасто - метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, жажда; редко - гиперхлоремический ацидоз. Со стороны психики: очень часто - депрессия; часто - брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто - суицидальные мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, галлюцинации слуховые, галлюцинации зрительные, апатия, затрудненная речь, нарушение сна, аффективная лабильность, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощенный аффект, патологическое мышление, снижение либидо, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, раннее утреннее пробуждение, приподнятое настроение; редко - мания, панические расстройства, чувство отчаяния, гипомания. Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, парестезии, часто - нарушение координации движений, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, заторможенность, амнезия, гипестезия. дисгевзия, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные расстройства, апатия, психомоторные нарушения, судороги, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация: нечасто - угнетенное сознание, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», нарушение полей зрения, сложные парциальные припадки, потеря обоняния, афазия, нарушение речи, ощущение жжения, мозжечковый синдром, неловкость движений, постуральное головокружение, сенсорные нарушения, гиперсомния, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, дистония, ощущение «мурашек» по телу, гипогевзия, агевзия, гипокинезия, низкое качество сна, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочное состояние, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, аура, обморок, психомоторная гиперактивность; редко - апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, нарушение циркадного ритма сна. Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения; нечасто - нарушение аккомодации, блефароспазм, миопия, слезотечение, мидриаз, светобоязнь, сухость слизистой оболочки глаз, необычные ощущения в глазах, фотопсия, пресбиопия, скотома, уменьшение остроты зрения; редко - односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение пространственного зрительного восприятия, мерцательная скотома, отек век, амблиопия, ночная слепота; частота неизвестна - закрытоугольная глаукома, нарушение движения глазных яблок, макулопатия, отек конъюнктивы. Со стороны органа слуха: часто - боль в ушах, звон в ушах, вертиго; нечасто - глухота, в т.ч. нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха. Со стороны сердца: нечасто - брадикардия, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения. Со стороны сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, «приливы» крови, редко - феномен Рейно. Со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения: часто - кашель, одышка, заложенность носа, носовое кровотечение, ринорея; нечасто - дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея; часто - запор, боль в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, боль и дискомфорт в животе, дискомфорт в области желудка, парестезии в ротовой полости, гастрит, рвота; нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезии в ротовой полости, чувствительность в области живота, кровоточивость десен, неприятный запах изо рта, метеоризм, глоссодиния, боль в ротовой полости, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области. Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, печеночная недостаточность. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия, скелетно-мышечная боль в области грудной клетки; нечасто - припухлость суставов, костно-мышечная скованность, боль в боку, мышечная усталость; редко - дискомфорт в конечностях. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто - конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко - конкременты мочеточника, почечно-канальцевый ацидоз. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, алопеция, кожный зуд; нечасто - ангидроз, гипестезия кожи лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, аллергический дерматит, нарушение пигментации кожи, припухлость лица; редко - полиморфная эритема, периорбитальный отек, изменение запаха кожи, локализованная крапивница, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела; часто - увеличение массы тела; нечасто - аномальный результат теста «тандем походка», повышение активности «печеночных» ферментов, кристаллурия; редко - уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови. Общие расстройства: очень часто - усталость; часто - астения, беспокойство, раздражительность, повышение температуры тела, нарушение походки, плохое самочувствие; нечасто - гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, медлительность, ощущение опьянения, нервозность, похолодание конечностей; редко - отек лица, кальциноз. Нарушение социального функционирования: нечасто - нарушение способности к обучению, у беременных женщин - задержка внутриутробного развития плода и врожденные пороки развития. Дети: нежелательные реакции, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, плохое самочувствие, нарушения походки. Нежелательные реакции, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.

Передозировка

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи, нарушение зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, вялость, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, ажитация и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки при применении комбинации нескольких лекарственных препаратов, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз. Лечение при острой передозировке: если незадолго перед этим пациент принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Взаимодействие

Влияние топирамата на другие ПЭП: одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент CYP2C19 системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме. В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию (Css) последнего при дозах топирамата 100-400мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327мг в сутки) Css топирамата не изменялась. Влияние других ПЭП на топирамат: фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топирамата может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижении необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы. Результаты этих взаимодействий представлены далее. Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата. Фенитоин + Топирамат: концентрация фенитоина не изменяется или повышается, а концентрация топирамата понижается. Карбамазепин + Топирамат: концентрация карбамазепина не меняется, а концентрация топирамата понижается. Вальпроевая кислота + Топирамат: концентрация вальпроевой кислоты не меняется, а концентрация топирамата не меняется. Ламотриджин + Топирамат: концентрация ламотриджина не меняется, а концентрация топирамата не меняется. Фенобарбитал + Топирамат: концентрация фенобарбитала не меняется, а концентрация топирамата не исследовалась. Примидон + Топирамат: концентрация примидона не меняется, а концентрация топирамата не исследовалась. Дигоксин: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) однократной дозы дигоксина уменьшалась на 12% при одновременном приеме с топираматом. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. Средства, угнетающие ЦНС: нет данных об одновременном применении топирамата и приеме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС). Не рекомендуется комбинация топирамата и препаратов, угнетающих ЦНС. Зверобой продырявленный: при одновременном применении топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата может понизиться. Клинических исследований взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось. Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1мг) и этинилэстрадиол (35мкг), топирамат в дозах 50-800мг в сутки не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200мг в сутки - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800мг в сутки. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Возможное снижение эффективности пероральных контрацептивов и повышение риска развития прорывных маточных кровотечений должно учитываться у пациенток, принимающих топирамат. Пациенток, принимающих эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу, о любых изменениях сроков и характере менструаций. Эффективность пероральных контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии ациклических кровотечений. Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200мг в сутки. У пациентов с биполярным аффективным расстройством применение топирамата в дозах до 200мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови. Рисперидон: при одновременном применении рисперидона с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие не имеет значимого клинического эффекта. Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида (25мг) и топирамата (96мг) оценивалось на здоровых добровольцах. Результаты исследований показали, что в этом случае максимальная концентрация (Cmax) топирамата увеличивается на 27% и AUC топирамата - на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. При одновременном применении гидрохлоротиазида и топирамата может потребоваться коррекция дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом. Метформин: при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения Cmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае применения или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета. Пиоглитазон: при одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение Cmax и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае одновременного применения топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета. Глибенкламид: при применении глибенкламида (5мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция - 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. В случае одновременного применения топирамата и глибенкламида следует тщательно контролировать течение сахарного диабета. Другие препараты, предрасполагающие к нефролитиазу: одновременное применение топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Вальпроевая кислота: одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата. Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в далее. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП). Амитриптилин + Топирамат: увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина на 20%, концентрация топирамата не исследовалась. Дигидроэрготамин (перорально и п/к) + Топирамат: концентрация обоих препаратов не изменяется. Галоперидол + Топирамат: увеличение AUC метаболита галоперидола на 31%, концентрация топирамата не исследовалась. Пропранолол + Топирамат: увеличение Cmax для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50мг), увеличение Cmax на 9%, увеличение AUC на 16% (пропранолол 80мг). Суматриптан (перорально и п/к) + Топирамат: концентрация суматриптана не меняется, а концентрация топирамата не исследовалась. Пизотифен + Топирамат: концентрация обоих препаратов не изменяется. Дилтиазем + Топирамат: уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18% и не меняется для N-деметилдилтиазема, увеличение AUC топирамата на 20%. Венлафаксин + Топирамат: концентрация обоих препаратов не изменяется. Флунаризин + Топирамат: увеличение AUC на 16% (топирамат 50мг), концентрация топирамата не изменяется.

Особые указания

С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в том числе в прошлом или семейном анамнезе), гиперкальциурия. Беременность: топирамат проявлял тератогенные свойства у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникал через плацентарный барьер. Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Топирамат проникает через плаценту и определялся в схожих концентрациях в пуповине и материнской крови. Данные регистра беременностей Великобритании и США свидетельствуют, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно в течение первого триместра беременности, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии. Данные американского реестра беременностей продемонстрировали, что на фоне монотерапии топираматом частота врожденных пороков развития была в 3 раза больше (4,3%) по сравнению с контрольной группой пациенток, не принимавшей противоэпилептические препараты (1,4%). Кроме того, показано, что риск развития тератогенных эффектов, ассоциированных с приемом противоэпилептических препаратов, выше в случае применения комбинированной терапии, чем в случае применения монотерапии. Тератогенный эффект наблюдался при применении топирамата в любых дозах. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Один из регистров беременностей показал увеличение относительного числа младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ; определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ не установлена. Во время терапии топираматом женщины с сохраненным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции. Применение топирамата при беременности у женщин с неконтролируемой эпилепсией оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода. Применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции. При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется во время беременности или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода. Период грудного вскармливания: ограниченное число наблюдений за пациентками позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. У новорожденных/грудных младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых принимали топирамат, наблюдались диарея, сонливость, раздражительность и неадекватное увеличение веса. Поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращения приема препарата. Фертильность: при исследовании у животных не было обнаружено влияния топирамата на фертильность. Эффект топирамата в отношении фертильности у людей не установлен. ПЭП, включая Топсавер, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы топирамата уменьшали на 50-100мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии, у детей топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата, то рекомендуется проводить ее под контролем врача. Как и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топирамата может увеличиться частота припадков или могут возникнуть припадки нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. Пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции почек может понадобиться 10-15 дней для достижения равновесной концентрации в сыворотке в отличие от 4-8 дней для пациентов с нормальной функцией почек. Как и у всех пациентов, постепенное увеличение дозы должно осуществляться в соответствии с клиническими результатами (такими как контроль припадков, частота побочных эффектов), учитывая, что пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после каждой дозы. Нефролитиаз: при терапии препаратом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости для снижения риска развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза. Олигогидроз: олигогидроз и повышение температуры тела при лечении препаратом могут развиваться у детей, подвергшихся воздействию высокой температуры окружающей среды. Нарушение функции почек: следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 70мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен. Нарушение функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата. Расстройство настроения, депрессия: лечение препаратом может сопровождаться изменением настроения и депрессией. Суицидальные попытки: мета-анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования т