Таксотер концетрат для пригот р-ра инфузий + растворитель 80 мг/2 мл 2,36мл №1 Санофи Россия АО

Наименование

Таксотер концетрат для пригот р-ра инфузий + растворитель 80 мг/2 мл 2,36мл №1 Санофи Россия АО

Производитель / Страна

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ/Санофи-Авентис Восток / Германия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Доцетаксел

Состав

Активное вещество: доцетаксел - 80 мг. Вспомогательное вещество: полисорбат 80 до 2 мл. Состав прилагаемого растворителя (13 % раствор этанола в воде для инъекций): этанол 95 %, вода для инъекций.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства разных групп

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Стабилизирует тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека. Эффективность доцетаксела была доказана в клинических исследованиях при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи. Фармакокинетика у взрослых. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения в альфа, бета и гама фазах - 4 мин, 36 мин и 11.1 час соответственно. После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/кв.мсредние значения максимальной концентрации (Смах) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 4,6 мкг»ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/кв.м и 113 л. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 час выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспататаминотрансферазы (ACT) >1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении. Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (Cmax, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR). Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина. Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном. Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей. Фармакокинетика у детей. У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых

Показания к применению

Рак молочной железы (РМЖ). Адъювантная и неоадъювантная терапия. Адъювантная терапия: -Операбельный РМЖ (препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом): операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов; операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ [при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 - 3), возраст менее 35 лет]. -Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Таксотер® в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)). Неоадьювантная терапия: -Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Таксотер®). -Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ Местно-распространенный или метастатический РМЖ (препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии). Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии). Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Таксотер® в монотерапии). -Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином). Немелкоклеточный рак легкого. Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Таксотер® в монотерапии). Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином, препарат Таксотер® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии). Рак яичников. Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Таксотер® в монотерапии, терапия 2-ой линии). Рак предстательной железы. Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Таксотер® в комбинации с преднизоном или преднизолоном). Рак желудка (аденокарцинома).Метастатическая аденокарцинома желудка, включая аденокарциному зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии). Рак головы и шеи. Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Способ применения и дозировка

Лечение препаратом Таксотер® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара. Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем пациентам, получающим препарат Таксотер® (кроме пациентов с раком предстательной железы), в случае отсутствия противопоказаний, до его введения проводится премедикация ГКС, например дексаметазоном, внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер®. У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер®. Для снижении риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Препарат Таксотер® вводится путем одночасовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Рак молочной железы (РМЖ). Адьювантная терапия. При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/кв.м через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/кв.м) и циклофосфамида (500 мг/кв.м) каждые 3 нед (схема ТАС). Всего 6 циклов. При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер®. Химиотерапия по схеме АС ТН: - АС (циклы 1–4-й): доксорубицин (А) 60 мг/кв.м с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/кв.м каждые 3 недели, 4 цикла. - ТН (циклы 5–8-й): доцетаксел (Т) 100 мг/кв.м 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой: -цикл 5-й (начинается через 3 недели после последнего цикла АС): день 1-й - растузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза); день 2-й - доцетаксел 100 мг/кв.м; дни 8-й и 15-й - трастузумаб 2 мг/кг; -циклы 6–8-й: день 1-й доцетаксел 100 мг/кв.м и трастузумаб 2 мг/кг; день 8 и 15-й - трастузумаб 2 мг/кг. Через 3 недели после дня 1-го цикла 8-го - трастузумаб 6мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года. Неоадъювантная терапия. Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер®: -АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/кв.м с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/кв.м каждые 3 недели, 4 цикла. -Т (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/кв.м 1 раз в 3 недели, 4 цикла. Местнораспространенный или метастатический РМЖ. При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии 1-й линии доцетаксел 75 мг/кв.м вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/кв.м в качестве терапии 2-й линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/кв.м. Для комбинации препаратов Таксотер® плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 100 мг/кв.м каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная в/в инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания в/в инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/кв.м каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/кв.м внутрь 2 раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2 нед с последующим недельным периодом отдыха. Немелкоклеточный рак легкого. У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/кв.м, сразу после него введение цисплатина 75 мг/кв.м в течение 30–60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30–60 мин. Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/кв.м. Метастатический рак яичников. Для терапии 2-й линии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/кв.м каждые 3 недели в монотерапии. Рак предстательной железы Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/кв.м 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки. Рак желудка (аденокарцинома). Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/кв.м в виде одночасовой в/в инфузии с последующей в/в инфузией цисплатина 75 мг/кв.м в течение 1- 3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую в/в инфузию фторурацила 750 мг/кв.м/сут в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и адекватную гидратацию для введения цисплатина. Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развитии нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись схемы лечения, содержащие препарат Таксотер®, получали антибиотики с профилактической целью.. Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местнораспространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/кв.м в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная в/в инфузия фторурацила в дозе 750 мг/кв.м/сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия. Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/кв.м в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0,5–3-часовой в/в инфузией цисплатина 100 мг/кв.м (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/кв.м/сут с 1-го по 4-й дни. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Коррекция доз при химиотерапии. Общие рекомендации Препарат Таксотер® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови 1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более 1 нед, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100мг/кв.м до 75 мг/кв.м и/или с 75мг/кв.м до 60 мг/кв.м. Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/кв.м, лечение им следует прекратить. Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер®, для лечения РМЖ. Адъювантная терапия рака молочной железы. Пациенткам с РМЖ, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер® до 60 мг/кв.м. У пациенток, у которых развился стоматит 3-й или 4-й степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/кв.м. Препарат Таксотер® в химиотерапевтической схеме АС Т. При операбельном и местно-распространенным раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС Т необходимо с профилактической целью применять Г - КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Таксотер® в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/кв.м до 75 мг/кв.м. Препарат Таксотер® в химиотерапевтической схеме АС ТН. При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, доза препарата Таксотер® в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/кв.м до 75 мг/кв.м. Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ. В случае развития стоматита 3-й или 4-й степени тяжести дозу препарата Таксотер® в схеме АС ТН следует снижать со 100мг/кв.м до 75 мг/кв.м. Препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином. При применении препарата Таксотер® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2-й степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0 - 1 степени тяжести, при возобновлении лечения вводится 100 % первоначальной дозы. У пациентов с повторным развитием токсичности 2-й степени тяжести или первым развитием токсичности 3-й степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0–1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер® возобновляется в дозе 55 мг/кв.м. При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4-й степени тяжести введение препарата Таксотер® должно быть прекращено. Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер®, при немелкоклеточном раке легкого. Препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином или карбоплатином. У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/кв.м в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/кв.м. Препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи. Пациенты, получающие препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими клиническими рекомендациями должны получать противорвотные препараты и адекватную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ. Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Таксотер® следует уменьшить с 75 до 60 мг/кв.м. При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер® к с 60 мг/кв.м до 45 мг/кв.м. При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер® рекомендуется уменьшить с 75 мг/кв.м до 60мг/кв.м. Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить. Особые группы пациентов. Дети. Безопасность и эффективность препарата Таксотер® у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер® у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер® при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. Препарат Таксотер® не применялся у детей по показаниям: РМЖ, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи (за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II). Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакоэкономического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер® у лиц пожилого возраста. У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер® с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25%. Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер® в монотерапии в дозе 100 мг/кв.м, у пациентов с активностью АЛТ и/или АСТ >1,5 ВГН или активностью ЩФ >2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/кв.м. У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>6 ВГН) не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел. Комбинация препарата Таксотер® с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или АСТ (>1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН). У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени. При применении препарата Таксотер® у пациентов с нарушением функции печении следует учитывать наличие этанола в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Приготовление инфузионного раствора. Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0,5 мл: реальное содержание во флаконе 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого пространства. Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона). Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2мл: реальное содержание во флаконе 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого пространства". Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза, указанная на этикетке флакона). При проведении одной в/в инфузии нельзя использовать препарат Таксотер®, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/0,5 мл и 80 мг/2 мл), в формах выпуска в двух флаконах (концентрат и растворитель) вместе с формами выпуска препарата Таксотер® в одном флаконе (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл или 160 мг/8 мл). а) Приготовление предварительно смешанного раствора препарата Таксотер® (концентрация доцетаксела 10 мг/мл). Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Таксотер® необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе. Если флаконы с препаратом и растворителем хранились в холодильнике, то перед разведением их необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °C). Все содержимое флакона с растворителем в асептических условиях набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с препаратом Таксотер®. После извлечения иглы содержимое флакона с полученной смесью перемешивают путем переворачивания флакона вверх и вниз в течение 45 с (не встряхивать!) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой из-за содержания полисорбата 80 в составе препарата). Предварительно смешанный раствор содержит доцетаксел в концентрации 10 мг/мл и должен быть немедленно использован для приготовления раствора для инфузий. б) Приготовление раствора для инфузий. Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл. Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (ниже 25 °C) и обычных условиях освещенности. Предварительно смешанный раствор препарата Таксотер® и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка раствор следует уничтожить. Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Противопоказания

Тяжелые реакции гиперчувствительности к доцетакселу или полисорбату 80 в анамнезе. Количество нейтрофилов в периферической крови < 1500/мкл. Выраженные нарушения функции печени. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст до 18 лет. При применении препарата Таксотер® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению. С осторожностью. При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом). При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин.

Побочное действие

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто > 10 %; часто > 1 % и <10 %; нечасто > 0,1 % и < 1 %; редко > 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР). Монотерапия препаратом Таксотер® (75 мг/кв.м и 100 мг/кв.м). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (< 500 клеток/мкл) также составляет 7 дней, фебрильная нейтропения, инфекции; часто тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови < 500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения < 100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией < 50000/мкл и анемией (гемоглобин < 11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин < 8 г/дл); нечасто тяжелая тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии препарата Таксотер® и бывают легко или умеренно выраженными («приливы» крови к кожным покровам; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб); часто тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела. Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизисом (отслоением ногтевой пластинки от ногтевого ложа). Алопеция: часто тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом; нечасто тяжелая алопеция. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в животе, включая сильные, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и нейромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений; часто тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); нечасто тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 1 до 741 дня). Нарушения со стороны сердца: часто нарушения сердечного ритма; нечасто сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: часто повышение или понижение артериального давления, кровотечение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто одышка; часто тяжелая одышка. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто миалгия; часто артралгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза. Задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличении массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления: часто реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные, и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены. Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза. Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100мг/кв.м, медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/кв.м, а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/кв.м, а без проведения премедикации - 489,7 мг/кв.м), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии. Препарат Таксотер® в комбинации с другими препаратами. Препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином. При применении препарата Таксотер® в комбинации с доксорубицином, по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер®, наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии; нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови; миалгии; астении. Препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТА С). При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60 %) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром. При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии с летальным исходом; алопеция (в т.ч. с усилением проявления алопеции во время наблюдения), аменорея, астения, лимфатические отеки, периферические отеки, периферическая сенсорная нейропатия. Большинство стойких нежелательных явлений разрешились в период наблюдения. Препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином. При применении препарата Таксотер® в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались: диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела. Препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом. У пациентов, получавших комбинацию препарата Таксотер® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер®), чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, боли в костях, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия. По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций. Препарат Таксотер® в схеме АС-ТН. Применение этой схемы, по ср