Симулект лиофил д/р-ра д/в/в введ 20мг №1 + раств-ль вода 5 мл

Наименование

Симулект лиофил д/р-ра д/в/в введ 20мг №1 + раств-ль вода 5 мл

Производитель / Страна

Новартис Фарма Штейн АГ / Швейцария

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Базиликсимаб

Состав

1 флакон содержит: активное вещество: Базиликсимаб - 20 мг. Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат безводный - 0,992 мг, натрия хлорид - 1,608 мг, калия дигидрофосфат - 7,212 мг, сахароза - 20,0 мг, глицин - 40,0 мг, маннитол - 80,0 мг.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивные средства (иммуносупрессоры)

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное средство.Препарат представляет собой химерные моноклональные антитела, обладающие свойствами антител мыши и человека (IgGik), действие которых направлено против альфа цепи рецептора интерлейкина-2 (антиген CD25), экспрессируемого на поверхности Т- лимфоцитов в ответ на стимуляцию антигенами. Симулект® специфически и с высоким аффинитетом (Кр 0.1 нм) связывается с антигеном CD25 на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих высокоаффинный рецептор интерлейкина-2, и таким образом предотвращает связывание интерлейкина-2, служащее сигналом для пролиферации Т-клеток. Полная и непрерывная блокада рецептора интерлейкина-2 поддерживается до тех пор, пока концентрация базиликсимаба в сыворотке превышает 0,2 мкг/мл. При концентрации ниже указанной величины уровень экспрессии антигена CD25 возвращается к исходным величинам в течение 1-2 недель. Симулект® не вызывает миелосупрессии. Эффективность препарата Симулект® в профилактике реакции отторжения трансплантата у больных с впервые пересаженной почкой была показана при проведении двойных «слепых» плацебо-контролируемых исследований. Результаты двух мультицентровых исследований продолжительностью 12 мес., в которых проводилось сравнение препарата и плацебо, показали, что применение препарата Симулект® в сочетании с базовой иммуносупрессивной терапией циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикостероидами достоверно снижает число реакций острого отторжения трансплантата как через 6 мес. после трансплантации (31% vs. 45%, р<0.001), так и через 12 мес. (33% vs. 48%, р<0.001). По такому показателю как выживание трансплантата через 6 и 12 мес. после пересадки не было выявлено достоверных различий между препаратом Симулект® и плацебо (число случаев потери трансплантата через 12 мес. составило 32 (9%) в группе пациентов, получавших Симулект®, и 37 (10%) - в группе пациентов, получавших плацебо). Частота случаев острого отторжения трансплантата была значительно ниже у больных, получавших Симулект® на фоне трехкомпонентной базисной иммуносупрессивной терапии. Результаты двух многоцентровых двойных «слепых» исследований, в которых проведено сравнение препарата Симулект® и плацебо, применявшихся на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + глюкокортикостероиды + азатиоприн или микофенолата мофетил), свидетельствуют о том, что препарат достоверно снижает частоту случаев острого отторжения через 6 месяцев после трансплантации (21% vs. 35%, р=0.005, точный метод Фишера, для подгруппы азатиоприна; или 15% vs. 27%, р=0,046, метод Каплан-Майера, для подгруппы микофенолата мофетила). Число случаев потери трансплантата через 6 месяцев составило в группе препарата Симулект® 6%, в группе плацебо - 10%. Обе группы имели сопоставимые профили нежелательных явлений. В рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании продолжительностью 12 мес. было проведено изучение препарата Симулект® в сравнении с препаратом поликлонального антилимфоцитарного иммуноглобулина (ATG/ALG). Пациенты в обеих группах получали также базовую иммуносупрессивную терапию глюкокортикостероидами, микофенолата мофетилом и циклоспорином в форме микроэмульсии (в группе препарата Симулект® циклоспорин назначали в ранние сроки, а в группе ATG/ALG его назначение было отсроченным). Через 12 мес. после трансплантации частота случаев отторжения, подтвержденных биопсией, составила 19% в группе препарата Симулект® и 20% - в группе ATG/ALG. В результате объединенного анализа двух пятилетних открытых, активно контролируемых extension исследований, в которых участвовали 586 пациентов, было показано, что по комбинированному показателю, включавшему выживаемость трансплантата и выживаемость пациентов, достоверных различий между препаратом Симулект® и плацебо не было. Эти исследования также показали, что у пациентов, у которых наблюдались реакции острого отторжения трансплантата в течение первого года после трансплантации, потеря трансплантата и летальные исходы в течение последующих пяти лет наблюдались чаще, чем у тех пациентов, у которых не было реакций острого отторжения. Описанные явления не были связаны с применением препарата Симулект®. В исследовании, проведенном у детей с впервые пересаженной почкой, препарат назначали на фоне двухкомпонентной схемы (циклоспорин + глюкокортикостероиды). Частота случаев острого отторжения составила 14,6% через 6 мес. после трансплантации и 24,3% - через 12 мес. после трансплантации. Характер нежелательных явлений в этом исследовании практически не отличался от такового у детей, перенесших пересадку почки, а также явлений, зарегистрированых в контролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентах, перенесших пересадку почки. Из 339 пациентов с почечным трансплантатом, получавших препарат Симулект® и обследованных на наличие антиидиотипических антител, образование последних было выявлено у 4-х больных (1.2%). Из 172 пациентов, получавших Симулект® в ходе клинического исследования, HAMA-ответ (то есть иммунный ответ на базиликсимаб) был отмечен у 2 из 138 больных, не получавших MypoMOHa6-CD3, и у 4 из 34 больных, получавших одновременно муромонаб-СD3, что не имеет прогностического значения для оценки переносимости препарата Симулект®. Имеющиеся в настоящее время клинические данные не исключают возможности применения муромонаба-СD3, равно как и других препаратов мышиных антилимфоцитарных антител, у больных, получивших препарат. Фармакокинетика. Фармакокинетические исследования с однократным и многократным введением препарата проводились у больных, перенесших трансплантацию почки. Суммарные дозы колебались от 15 мг до 150 мг. Всасывание. После внутривенной 30-минутной инфузии 20 мг препарата максимальная концентрация в сыворотке составляет 7,1 ±5,1 мг/л. Значения максимальной концентрации (Стах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению разовой дозы (вплоть до величины 60 мг, которая была максимальной изученной величиной). Распределение. Объем распределения при достижении равновесного состояния составляет 8,6±4,1 л. Распределение базиликсимаба в различные органы и ткани еще полностью не изучено. Эксперименты in vitro с использованием тканей человека показали, что препарат связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами. Выведение. Конечный период полувыведения составляет 7,2 ± 3,2 сут. Общий клиренс составляет 41±19 мл/ч. Фармакокинетика у отдельных групп больных. У взрослых больных не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на такие фармакокинетические параметры как объем распределения и клиренс. Также было показано, что период полувыведения не зависит от возраста (в диапазоне 20-69 лет), пола и расовой принадлежности. У взрослых пациентов, перенесших пересадку печени, равновесный объем распределения составлял 7,5+2,5 л, период полувыведения - 4,1 ±2,1 сут., клиренс - 75±24 мл/ч. На значение клиренса оказывали влияние потеря препарата с асцитической жидкостью при дренировании брюшной полости и послеоперационное кровотечение. У этой категории больных более высокие значения клиренса уравновешивались более низкой пороговой величиной концентрации препарата в сыворотке (0.1 мкг/мл), при которой имело место насыщение рецепторов. Поэтому длительность блокады HJl-2Ra при данной дозировке препарата Симулект® была такой же, как и у взрослых пациентов после пересадки почки. Фармакокинетика у детей. Фармакокинетика препарата Симулект® у детей была изучена у 39 детей с впервые пересаженной почкой. У детей в возрасте от 1 года до 11 лет (п=25), имевших массу тела от 9 до 37 кг и площадь поверхности тела от 0,44 до 1,2 м2, равновесный объем распределения составил 4.8±2.1 л, период полувыведения 9,5±4,5 суток, общий клиренс 17±6 мл/ч. Значения объема распределения и клиренса у детей примерно на 50% ниже, чем у взрослых. У подростков (возраст от 12 до 16 лет, п=14) параметры фармакокинетики были сходными с соответствующими показателями у взрослых пациентов и составили: равновесный объем распределения 7,8±5,1 л, период полувыведения 9,1±3,9 сут., клиренс 31±19 мл/ч. Взаимосвязь между концентрацией препарата в сыворотке и степенью насыщения рецепторов была оценена у 13 детей и была сходной с соответствующим показателем у взрослых пациентов.

Показания к применению

Профилактика острого отторжения трансплантата у взрослых и детей с впервые пересаженной почкой. Препарат применяют на фоне базисной иммуносупрессивной терапии циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикостероидами или в дополнение к трехкомпонентному режиму иммуносупрессии - циклоспорин в форме микроэмульсии, глюкокортикостероиды и азатиоприн (либо препараты микофеноловой кислоты).

Способ применения и дозировка

Для взрослых рекомендуемая доза составляет 40 мг, разделенных на 2 введения. Для детей и подростков (в возрасте от 1 до 18 лет) с массой тела менее 35 кг рекомендуемая общая доза составляет 20 мг, разделенная на два введения по 10 мг; если масса тела составляет 35 кг и более. Симулект назначают в суммарной дозе 40 мг, разделенной на два введения по 20 мг. Существуют ограниченные сведения о применении препарата Симулект® у пожилых пациентов (65 лет и старше-). Не имеется данных, которые свидетельствовали бы о необходимости изменения режима дозирования по сравнению с рекомендациями для более молодых взрослых пациентов. Первое введение проводят за 2 часа до операции по трансплантации. Введение препарата Симулект® возможно только в случае абсолютной уверенности в том, что пересадка будет проведена и пациенту будет назначена базовая иммуносупрессивная терапия. Второе введение 20 мг препарата проводят через 4 дня после операции. От введения второй дозы следует воздержаться в случае потери (отторжения) трансплантата или в случае развития реакций повышенной чувствительности на введение первой дозы препарата Симулект®. Рекомендации по приготовлению раствора для инъекций или инфузий Раствор для инъекций или инфузий готовят в асептических условиях. Во флакон, содержащий 20 мг лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, добавьте 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы. Осторожно потрясите флакон до растворения порошка. Приготовленный раствор должен быть прозрачен или слегка опалесцировать, бесцветен, не должен содержать видимых включений. Раствор желательно использовать сразу после приготовления, однако возможно хранение не более 4 ч при температуре 15 - 25°С или не более 24 часов при температуре 2-8°С. Если в течение указанного времени при соответствующих условиях хранения раствор не был использован, его следует уничтожить. Полученный раствор препарата Симулект® изотоничен и может быть введен в виде болюсной инъекции. Для приготовления раствора для инфузий полученный раствор доводят до объема не менее 50 мл с помощью 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствором декстрозы. Продолжительность инфузии - 20 - 30 мин. Симулект® не следует смешивать с другими препаратами для внутривенного введения и всегда вводить при помощи отдельной системы. Проверена и установлена совместимость раствора со следующими системами для инфузий: мешок для инфузий Baxter minibag NaCl 0.9%; системы для инфузий Luer Lock™, Н. Noolens; Sterile vented i.v. set, Abbott; Infusion set, Codan; Infusomat™, Braun; Infusiongerat R 87 plus, Ohmeda; Lifecare 5000™ Plumset Microdrip, Abbott; Vented basic set, Baxter; Flashball device, Baxter; Vented primary administration set, Imed. Совместимость с другими коммерческими системами не проверялась.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к базиликсимабу или другим ингредиентам препарата. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: Симулект® могут применять только врачи, имеющие опыт применения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Медицинские учреждения, планирующие применение препарата, должны иметь оборудование и лекарственные препараты для проведения лечебных и реанимационных мероприятий (в том числе для случаев развития реакций повышенной чувствительности), а также подготовленный персонал. Отмечены случаи (менее одного случая на 1000 пациентов) развития реакций повышенной чувствительности как на первое, так и на второе введение препарата Симулект®. Эти реакции (крапивница, зуд, чихание, падение артериального давления, тахикардия, одышка, бронхоспазм, отек легких и острая дыхательная недостаточность) развивались быстро (в пределах 24 час.) и носили тяжелый характер. В случае развития реакций повышенной чувствительности дальнейшее применение препарата противопоказано. Следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда пациентам, ранее получавшим Симулект, назначают препарат повторно. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у определенной группы пациентов существует повышенный риск развития реакций повышенной чувствительности. К этой группе относятся пациенты, ранее получавшие препарат одновременно с иммунодепрессантами, которые были преждевременно отменены, например, в связи с отказом от трансплантации или в случае раннего отторжения трансплантата. У некоторых пациентов при повторном назначении препарата Симулект® перед последующей трансплантацией отмечались острые реакции повышенной чувствительности. У пациентов, перенесших трансплантацию и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии, повышен риск развития лимфопролиферативных заболеваний и оппортунистических инфекций. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Исследования у беременных женщин и кормящих матерей не проводились. Симулект® не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда возможная польза для матери превосходит вероятный риск для плода. Рекомендуется адекватная контрацепция женщинам детородного возраста для предотвращения беременности во время назначения препарата и в течение 4 месяцев после введения последней дозы. Нет данных о проникновении базиликсимаба в грудное молоко. Тем не менее, поскольку Симулект представляет собой иммуноглобулин G (IgGik), он может проникать через человеческую плаценту, а также может выделяться с грудным молоком. В связи с этим, кормящие матери, получавшие препарат, должны воздержаться от грудного вскармливания в течение 4 мес. после введения последней дозы.

Побочное действие

Приводимые ниже сведения о нежелательных явлениях базируются на данных четырех рандомизированных, двойных «слепых», плацебо-контролируемых исследований у больных с пересаженной почкой. При оценке возможной связи нежелательного явления с применением препарата Симулект® следует также учитывать сопутствующую иммуносупрессивную терапию, которая назначалась больным в составе стандартных схем: в двух исследованиях - циклоспорин в форме микроэмульсии и глюкокортикостероиды (346 и 380 больных); в одном исследовании - циклоспорин в форме микроэмульсии, азатиоприн и глюкокортикостероиды (340 больных) и в одном исследовании - циклоспорин в форме микроэмульсии, микофенолата мофетил и глюкокортикостероиды (123 больных). Кроме того, в одном контролируемом исследовании у больных с пересаженной почкой (135 больных) препарат был изучен в сравнении с препаратом поликлонального антилимфоцитарного иммуноглобулина (ATG/ALG) на фоне базовой иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + микофенолата мофетил + глюкокортикостероиды). Данные по безопасности применения Симулекта у детей были получены в открытом фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании у больных с пересаженной почкой (41 пациент). Нежелательные явления у взрослых пациентов. Наиболее часто (>20%) в обеих сравниваемых группах (Симулект® vs. плацебо или Симулект® vs. ATG/ALG, на фоне двух- или трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии) встречались запоры, инфекции мочевыводящих путей; боль, обусловленная в основном оперативным вмешательством; тошнота, периферические отеки, повышение артериального давления, анемия, головная боль, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, раневые инфекции, увеличение массы тела, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гипофосфатемия, диарея, инфекционные заболевания верхних отделов дыхательных путей. Нежелательные явления у детей. В обеих весовых группах пациентов (масса тела менее 35 кг и масса тела 35 кг и выше) на фоне двухкомпонентной иммуносупрессивной терапии наиболее часто (>20%) регистрировались инфекции мочевыводящих путей, гипертрихоз, ринит, лихорадка, повышение артериального давления, инфекционные заболевания верхних отделов дыхательных путей, вирусные инфекции, сепсис, запор. Частота злокачественных новообразований. По данным всех проведенных исследований, общая частота злокачественных новообразований была сходной в группах пациентов, получавших препарат Симулект®, и группах, получавших любой из препаратов сравнения. Так, например, лимфомы/лимфопролиферативные заболевания встречались в группе препарата Симулект® с частотой 0.1% (1/701); в группе плацебо - 0.3% (2/595) и 0% -группе ATG/ALG. Частота встречаемости прочих злокачественных новообразований составила 1% (7/701) в группе препарата Симулект®; 1.2% (7/595) в группе плацебо и 4.6% (3/65) в группе ATG/ALG. По данным объединенного анализа двух пятилетних исследований Симулект не повышал частоту развития злокачественных новообразований и лимфопролиферативных заболеваний по сравнению с плацебо (7% в группе препарата Симулект® и 7% в группе плацебо). Частота инфекционных заболеваний. Общая частота и спектр инфекционных заболеваний у пациентов, получавших базовую иммуносупрессивную терапию (двух- или трехкомпонентную) были сходными в группах, получавших препарат (75.9%), и группах, получавших плацебо (75.6%) или ATG/ALG (75.6%). Тяжелые инфекционные заболевания встречались с приблизительно одинаковой частотой в группе больных, получавших Симулект®, и в группе больных, получавших препарат сравнения (26,1% и 24,8%, соответственно). Частота цитомегаловирусной инфекции была сходной в обеих группах (14.6% и 17.3%). Частота летальных исходов и причины смерти в группе препарата Симулект® и в группах плацебо или ATG/ALG также были одинаковыми (2.9% и 2.6% соответственно). Наиболее распространенной причиной смерти были инфекции (группа препарата Симулект® - 1.3%; группа плацебо или ATG/ALG -1.4%). Объединенный анализ двух пятилетних исследований показал, что частота летальных исходов и их причины были одинаковыми в обеих группах (группа препарата Симулект® - 15%; группа плацебо - 11%). Основной причиной смерти были нарушения сердечной деятельности (группа препарата Симулект® - 5%; группа плацебо - 4%). Постмаркетинговые данные свидетельствуют о редких случаях возникновения реакций повышенной чувствительности/ аллергических реакций, таких как кожная сыпь, крапивница, чиханье, свистящее дыхание, бронхоспазм, отек легких, сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров, а также, об очень редких случаях развития синдрома высвобождения цитокинов.

Передозировка

В клинических исследованиях препарат вводили пациентам в однократной дозе до 60 мг или дробными дозами до суммарной дозы, составлявшей 150 мг за 24 дня, при этом не было отмечено каких-либо острых неблагоприятных явлений. В четырехнедельном исследовании на резус обезьянах при применении препарата в дозе 5 мг/кг 2 раза в неделю с Смах базиликсимаба, составляющей 170 мкг/мл, признаков передозировки не отмечалось. Значения концентрации базиликсимаба у людей обычно составляют менее 10 мкг/мл при использовании рекомендуемого режима дозирования.

Взаимодействие

Поскольку препарат является иммуноглобулином, не ожидается каких-либо метаболических взаимодействий с одновременно применяемыми другими лекарственными препаратами. Применение некоторых, традиционно назначаемых при трансплантации препаратов (системные противовирусные, антибактериальные, противогрибковые средства, анальгетики, антигипертензивные средства, в том числе бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и диуретики) в дополнение к циклоспорину в форме микроэмульсии, глюкокортикостероидам, азатиоприну и препаратам микофеноловой кислоты не приводило к увеличению частоты нежелательных явлений. В первые 3 мес после трансплантации имели место случаи острого отторжения трансплантата (у 14% больных в группе, получавшей Симулект®, и у 27% больных в группе, получавшей плацебо), для лечения которых были применены препараты антител (например, ОКТ 3 или АТГ/АЛГ). При этом в группе, получавшей Симулект®, при сравнении с группой, получавшей плацебо, не было выявлено увеличения частоты развития инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений. Изучение препарата Симулект®, примененного на фоне трехкомпонентного режима иммуносупрессивной терапии (циклоспорин в форме микроэмульсии, глюкокортикостероиды и азатиоприн либо микофенолата мофетил), было проведено в трех клинических исследованиях. При добавлении азатиоприна к двухкомпонентной терапии (циклоспорин + глюкокортикостероиды) отмечалось снижение общего клиренса препарата Симулект® в среднем на 22%. При добавлении к двухкомпонентной терапии микофенолата мофетила снижение клиренса препарата Симулект® составило в среднем 51%. При использовании препарата Симулект® на фоне трехкомпонентной схемы терапии, включавшей азатиоприн или микофенолата мофетил, не было отмечено какого- либо учащения инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений (при сравнении с группой плацебо).

Особые указания

У пациентов, перенесших трансплантацию и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии, повышен риск развития лимфопролиферативных заболеваний и оппортунистических инфекций. Хотя препарат и является иммуносупрессивным препаратом, у больных, получавших лечение препаратом Симулект®, до настоящего времени не отмечено увеличения частоты развития каких-либо лимфопролиферативных заболеваний или оппортунистических инфекций. По данным объединенного анализа двух пятилетних исследований не было выявлено различий между группой препарата Симулект® и группой плацебо в частоте развития злокачественных новообразований и лимфопролиферативных заболеваний по сравнению с плацебо. Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.) Исследования по изучению влияния препарата Симулект® на способность водить автомашину и работать с механизмами не проводились. Маловероятно, что препарат может снизить способность водить автомашину и работать с механизмами.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре 2 до 8 °C.

Срок годности

36 месяцев

Список болезней

Отторжение трансплантата