Сигдуо Лонг таб ппо с модиф высвоб 5мг+1000мг №60

Наименование

Сигдуо Лонг таб ппо с модиф высвоб 5мг+1000мг №60

Производитель / Страна

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП / Соединенные Штаты Америки

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Дапаглифлозин+Метформин

Состав

Слой 1: действующее вещество: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5% магния стеарата - 1005,04мг (1000,00мг метформина гидрохлорида + 5,04мг магния стеарата); вспомогательные вещества: кармеллоза натрия - 49,99мг; гипромеллоза 2208 - 234,98мг; кремния диоксид - 13,00мг; магния стеарат - 1,99мг. Слой 2: действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат - 6,15мг (в пересчете на дапаглифлозин 5мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН302 - 226,35мг; лактоза - 48,00мг; кросповидон - 12,00мг; кремния диоксид - 4,50мг; магния стеарат - 3,00мг.

Фармакологическая группа

Комбинированные пероральные противодиабетические средства

Фармакологическое действие

Препарат Сигдуо Лонг объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2): дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представитель класса бигуанидов. Дапаглифлозин: SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит к повышению ее выведения почками. Метформин: метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2, снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина не меняется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут снижаться. Фармакодинамика. Дапаглифлозин: после приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 5мг в сутки или 10мг в сутки в течение 12 недель пациентами с СД2 в сутки почками выводилось примерно 70г глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20мг в сутки выведение глюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи. Клиническая эффективность. Стартовая комбинированная терапия с метформином пролонгированного действия: безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучались в 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели у пациентов с СД2 и неадекватным контролем гликемии, ранее не получавших гипогликемической терапии. Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия (суточная доза 2г) обеспечивало значимое снижение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапией метформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечила значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином пролонгированного действия. Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения: безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД2 и неадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе 10мг к терапии метформином приводило к значимому снижению концентрации HbAlc и концентрации ГПН, а также к уменьшению массы тела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения. Также отмечено статистически значимое (р<0,05) по сравнению с группой монотерапии метформином среднее снижение систолического артериального давления (САД) на 4,5 мм рт. ст. и 5,3 мм рт. ст. у пациентов, получавших дапаглифлозин 5мг и 10мг, соответственно. Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформином обычного высвобождения: безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидом изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели у пациентов с СД2 и неадекватным контролем гликемии. Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднее значение концентрации HbAlc к 52 неделе лечения. В группе дапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значения массы тела к 52 неделе лечения, в то время как в группе глипизида наблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина по сравнению с группой глипизида было достигнуто статистически значимое (р<0,0001) снижение САД на 5,0 мм рт. ст. Фармакокинетика: Сигдуо Лонг биоэквивалентен дапаглифлозину (препарат Форсига) и метформину пролонгированного действия (препарат Глюкофаж Лонг) при их совместном применении в соответствующих дозах. Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия после приема Сигдуо Лонг здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приема пищи и натощак. В случае приема препарата после стандартного приема пищи было отмечено снижение максимальной концентрации (Cmax) дапаглифлозина на 35% и увеличение времени её достижения (Tmax) на 1-2ч по сравнению с приемом препарата натощак. Это различие не является клинически значимым. Прием пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры метформина. Абсорбция. Дапаглифлозин: после приема дапаглифлозина внутрь натощак Cmax обычно достигается в течение 2 часов. Значения Cmax и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax дапаглифлозина на 50%, удлинял Tmax примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Метформин: после приема внутрь метформина пролонгированного действия Cmax достигается через 4-8 часов (медиана 7 часов). Степень абсорбции метформина из таблеток пролонгированного действия увеличивается примерно на 50% (оценивалось по изменению AUC) при приеме во время еды. Прием пищи не влиял на Tmax и Cmax. Распределение. Дапаглифлозин: дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с нарушениями функции почек или печени этот показатель не изменялся. Метформин: не проводились исследования распределения метформина пролонгированного действия, однако кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина обычного высвобождения в дозе 850мг, в среднем, составил 654±358л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты. Метаболизм. Дапаглифлозин: метаболизм дапаглифлозина, главным образом, происходит под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9); изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приема внутрь 50мг 14С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид. Метформин: исследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у человека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Исследования по изучению метаболизма метформина в таблетках пролонгированного действия не проводились. Выведение. Дапаглифлозин: дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50мг 14С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин. Т1/2 (период полувыведения из плазмы) после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10мг составляет примерно 12,9ч. Метформин: почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24ч, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2ч. В крови период полувыведения составляет примерно 17,6ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения. Нарушение функции почек. Дапаглифлозин: в равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз в сутки в дозе 20мг в течение 7 дней) у пациентов с СД2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)) геометрическая средняя системной экспозиции была на 45%, в 2,04 и 3,03 раза выше, чем у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, соответственно. Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек не сопровождалось соответствующим увеличением количества глюкозы, выводимой почками в течение суток. Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии у пациентов с СД2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была, соответственно, на 42%, 80% и 90% ниже, по сравнению с пациентами с СД2 и нормальной функцией почек. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина. Метформин: у пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается. Нарушение функции печени. Дапаглифлозин: у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина после однократного приема в дозе 10мг были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различия не являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Метформин: фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Пожилой возраст. Дапаглифлозин: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина. поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется. Метформин: ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилого возраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, период полувыведения увеличивается, а Cmax повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцев молодого возраста. По этим данным, изменение параметров фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек. Дети: не проводились исследования фармакокинетики препарата у детей. Пол. Дапаглифлозин: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется. Метформин: фармакокинетические параметры метформина у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 существенно не различались в зависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим. Расовая и этническая принадлежность. Дапаглифлозин: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учетом расовой принадлежности не требуется. Метформин: не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД2 гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и пациентов испанского происхождения был сопоставим. Масса тела. Дапаглифлозин: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов, для которых целесообразна комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином.

Способ применения и дозировка

Внутрь, один раз в сутки во время завтрака. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая. Дозу следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность и переносимость проводимой терапии. При необходимости дозу повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов метформина со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза дапаглифлозина составляет 10мг, метформина пролонгированного действия - 2г. Если препарат был назначен пациенту, принимающему метформин пролонгированного действия в вечернее время, следует пропустить прием последней вечерней дозы метформина пролонгированного действия накануне приема первой дозы препарата. Пациентам со сниженным ОЦК необходима коррекция этого состояния до начала терапии препаратом. Неактивные ингредиенты препарата могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки. Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени применение метформина может приводить к лактоацидозу. Поэтому препарат противопоказан пациентам с нарушением функции печени. Нарушение функции почек: до начала терапии препаратом и периодически на фоне терапии следует оценивать функцию почек. Препарат противопоказан пациентам с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени (рСКФ менее 60мл/мин/1,73м2), с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентам, получающим гемодиализ. При нарушении функции почек легкой степени (рСКФ менее 60мл/мин/1,73м2) нет необходимости корректировать дозу препарата. Дети: безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались. Пожилой возраст: у пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушение функции почек и риск снижения ОЦК. Рекомендуется более частый контроль состояния функции почек у пациентов пожилого возраста. Поскольку клинический опыт применения дапаглифлозина у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата. Сахарный диабет 1 типа. Нарушение функции почек от средней до тяжелой степени тяжести (рСКФ менее 60мл/мин/1,73м2), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, получающие гемодиализ. Наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная непереносимость. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучена). Пациенты, принимающие «петлевые» диуретики, или со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК), например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания). Пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапии дапаглифлозином). Нарушение функции печени. Острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания). Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы. В случае диабетического кетоацидоза следует применять препараты инсулина. Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда). Серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии). Хронический алкоголизм и острое отравление этанолом. Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе). Период не менее 48ч до и в течение 48ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств. Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000ккал/сутки).

Побочное действие

Дапаглифлозин и метформин: оценка безопасности проводилась на основании объединенных данных 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которых дапаглифлозин применялся в комбинации с метформином (в данной комбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). В этих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10мг один раз в сутки и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо и метформин. Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина в дозе 10мг и метформина составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе плацебо и метформина. У 4% пациентов в группе дапаглифлозина 10мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательных реакций по сравнению с 3,3% в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии и отмеченными, как минимум, у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10мг и метформина, были нарушение функции почек (0,7%), повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (0,2%), уменьшение КК (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%). Далее приведены нежелательные реакции по данным 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи, которые были отмечены, как минимум, у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо. Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях (вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи), отмеченные с частотой более 2% у пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо (за исключением гипогликемии). Инфекции и инвазии: часто - генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - полиурия. Метформин: в плацебо-контролируемых исследованиях метформина пролонгированного действия в качестве монотерапии диарея и тошнота/рвота отмечались более чем у 5% пациентов и чаще, чем в группе плацебо (диарея у 9,6% и 2,6% пациентов, тошнота/рвота у 6,5% и 1,5% пациентов, соответственно). У 0,6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращению терапии. Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследовании дапаглифлозина 5мг и 10мг Дапаглифлозин: в 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях - в качестве дополнения к базовой сахароснижающей терапии или в комбинации с метформином. В этих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, в среднем, в течение 21 недели. 1393 пациента получали плацебо, 1145 пациентов - дапаглифлозин 5мг, 1193 пациента - дапаглифлозин 10мг один раз в сутки. Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследовании дапаглифлозина 10мг Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10мг проводилась на основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованиях дапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях - в качестве дополнительной терапии к проводимой сахароснижающей терапии, и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. В этих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10мг, в среднем, в течение 22 недель. Снижение ОЦК: дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может приводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии), приведены в далее (объединенные данные 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина). Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК, в клинических исследованиях дапаглифлозина. Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований: плацебо (n=1393) общее количество пациентов - 5 (0,4%); дапаглифлозин 5мг (n=1145) общее количество пациентов - 7 (0,6%); дапаглифлозин 10мг (n=1193) общее количество пациентов - 9 (0,8%). Плацебо (n=55) пациенты, принимающие «петлевые» диуретики - 1 (1,8%); дапаглифлозин 5мг (n=40) пациенты, принимающие «петлевые» диуретики - 0; дапаглифлозин 10мг (n=31) пациенты, принимающие «петлевые» диуретики (n=31) - 3(9,7%). Плацебо (n=107) пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2) - 2(1,9%); дапаглифлозин 5мг (n=107) пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2) - 1(0,9%); дапаглифлозин 10мг (n=89) пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2) - 1 (1,1%). Плацебо (n=276) пациенты старше 65 лет - 1(0,4%); дапаглифлозин 5мг (n=216) пациенты старше 65 лет - 1(0,5%); дапаглифлозин 5мг (n=204) пациенты старше 65 лет - 3(1,5%). Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований: плацебо (n=2295) общее количество пациентов - 17 (0,7%); дапаглифлозин 10мг (n=2360) общее количество пациентов - 27 (1,1%). Плацебо (n=267) пациенты, принимающие «петлевые» диуретики - 4 (1,5%); дапаглифлозин 10мг (n=31) пациенты, принимающие «петлевые» диуретики (n=31) - 3(9,7%). Плацебо (n=107) пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2) - 2(1,9%); дапаглифлозин 5мг (n=107) пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2) - 1(0,9%); дапаглифлозин 10мг (n=89) пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2) - 1(1,1%). Плацебо (n=276) пациенты старше 65 лет - 1(0,4%); дапаглифлозин 5мг (n=216) пациенты старше 65 лет - 1(0,5%); дапаглифлозин 10мг (n=204) пациенты старше 65 лет - 3(1,5%). Нарушение функции почек: на фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени при включении в исследование концентрация креатинина и рСКФ возвращались к исходному значению на 24 неделе. Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая почечную недостаточность и повышение концентрации креатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавших дапаглифлозин. Эти нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек. Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2). Доля пациентов, как минимум, с одной нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек. Объединенные данные 6 плацебо-контролируемых исследований (до 104 недель). Плацебо (n=785) Общая популяция, пациенты, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 13 (1,7%); дапаглифлозин 5мг (n=767) общая популяция, пациенты, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 14(1,8%); дапаглифлозин 10мг (n=859) общая популяция, пациенты, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 16 (1,9%). Плацебо (n=190) пациенты старше 65 лет, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 4(2,1%); дапаглифлозин 5мг (n=162) пациенты старше 65 лет, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 5(3,1%); дапаглифлозин 10мг (n=159) пациенты старше 65 лет, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 6(3,8%). Плацебо (n=77) пациенты с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 5(6,5%); дапаглифлозин 5мг (n=88) пациенты с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 7(8,0%); дапаглифлозин 10мг (n=75) пациенты с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 9(12,0%). Плацебо (n=41) пациенты старше 65 лет с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 2(4,9%); дапаглифлозин 5мг (n=43) пациенты старше 65 лет с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 3(7,0%); дапаглифлозин 10мг (n=35) пациенты старше 65 лет с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 4(11,4%). Объединенные данные 9 плацебо-контролируемых исследований (до 104 недель). Плацебо (n=1956) общая популяция, пациенты, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 82 (4,2%); дапаглифлозин 10мг (n=2026) общая популяция, пациенты, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 136 (6,7%). Плацебо (n=665) пациенты старше 65 лет, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 52(7,9%); дапаглифлозин 10мг (n=620) пациенты старше 65 лет, как минимум, с одной нежелательной реакцией - 87(14,0%). Плацебо (n=249) пациенты с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 40(16,1%); дапаглифлозин 10мг (n=251) пациенты с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 71(28,3%). Плацебо (n=141) пациенты старше 65 лет с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 27(19,1%); дапаглифлозин 10мг (n=134) пациенты старше 65 лет с рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2 как минимум, с одной нежелательной реакцией - 47(35,1%). В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ более 30, но менее 60мл/мин/1,73м2) продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов были отмечены переломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5мг; 8 случаев в группе дапаглифлозина 10мг; в группе плацебо переломов не зарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые 52 недели лечения, в 8 из 13 случаев - у пациентов с исходным значением рСКФ от 30 до 45мл/мин/1,73м2. Закономерности в отношении локализации переломов отмечено не было. Гипогликемия: в плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозина к терапии метформином продолжительностью 24 недели тяжелых эпизодов гипогликемии отмечено не было; легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,5% пациентов в группе дапаглифлозина 5мг, 0,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемии не было. В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформином по сравнению с глипизидом продолжительностью 52 недели в группе дапаглифлозина не было отмечено тяжелых эпизодов гипогликемии, в группе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0,7% пациентов: легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10мг и у 36% пациентов в группе глипизида. Грибковые генитальные инфекции: грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группе дапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у 0,9%, 5,7% и 4,8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5мг и дапаглифлозин 10мг, соответственно (объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5мг и 10мг). У 0,2% пациентов в группе дапаглифлозина 10мг из-за генитальной инфекции препарат был отменен (в группе плацебо случаев отмены терапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было). Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (10,0%, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0,8%, 5,9% и 5,0% в группах плацебо, дапаглифлозина 5мг, дапаглифлозина 10мг, соответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальные грибковые инфекции, а у мужчин - баланит. Реакции гиперчувствительности: на фоне приема дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (таких как ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клинических исследований серьезные анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции и ангионевротический отек отмечены у 0,3% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 0,2% пациентов в группе сравнения. При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменить дапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятой практикой и наблюдение за пациентом до полного разрешения симптомов. Результаты лабораторных исследований. Увеличение гематокрита. Дапаглифлозин: увеличение гематокрита у пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось с 1 по 16 недели лечения (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10мг). Максимальное увеличение гематокрита, по сравнению с исходными значениями, наблюдалось на 16 неделе. На 24 неделе среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным значением составило -0,33% в группе плацебо и 2,3% в группе дапаглифлозина 10мг. К 24 неделе повышенное значение гематокрита более 55% было зарегистрировано у 0,4% пациентов в группе плацебо и 1,3% пациентов в группе дапаглифлозина 10мг. Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови. Дапаглифлозин: повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови по сравнению с исходной отмечалось на 24 неделе у пациентов, получавших дапаглифлозин 10мг, по сравнению с группой плацебо (среднее повышение составило 0,13мг/дл и - 0,04мг/дл, соответственно) (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10мг). Гиперфосфатемия (концентрация неорганического фосфора в сыворотке более 5,6мг/дл для пациентов 17-65 лет и более 5,1мг/дл для пациентов в возрасте старше 66 лет) также чаще отмечалась в группе дапаглифлозина 10мг по сравнению с группой плацебо на 24 неделе (1,7% и 0,9% пациентов, соответственно). Повышение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Дапаглифлозин: изменение концентрации липидов в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10мг). Среднее процентное увеличение концентрации общего холестерина в сыворотке крови на 24 неделе составило 2,5% и 0,0% в группе дапаглифлозина 10мг и плацебо, соответственно, а ХС ЛПНП 2,9% в группе дапаглифлозина 10мг по сравнению с -1,0% в группе плацебо. Концентрация витамина В12. Метформин: на фоне приема метформина может снизиться концентрация витамина В12 в сыворотке. Пациентам, получающим препарат, следует ежегодно оценивать гематологические параметры, и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение. Опыт пострегистрационного применения. Дапаглифлозин: при пострегистрационном применении были отмечены следующие нежелательные реакции: Неуточненной частоты: сыпь. Достоверно оценить причинно-следственную связь и частоту нежелательных реакций не представляется возможным, поскольку сведения были получены в виде спонтанных сообщений, а размер популяции пациентов точно не был определен.

Передозировка

Дапаглифлозин: в рамках программы клинических исследований дапаглифлозина случаев передозировки отмечено не было. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось. Метформин: зарегистрированы случаи передозировки метформина, в том числе, при приеме более 50г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия, но ее причинная связь с приемом метформина не установлена. Примерно в 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170мл/мин. Поэтому при предполагаемой передозировке препарата, содержащего метформин, целесообразен гемодиализ.

Взаимодействие

Фармакокинетические исследования взаимодействий препарата не проводились, однако такие исследования были проведены для дапаглифлозина и метформина, входящих в состав препарата. Дапаглифлозин: в ходе исследований in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом гликопротеина Р (P-gp), а дапаглифлозин-3-О- глюкуронид - субстратом активного транспортера ОАТ3. Дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид значимо не ингибируют активные транспортеры P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3. В целом, не ожидается влияния дапаглифлозина на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3, при их одновременном применении. Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин: исследования взаимодействий, в основном, с приемом однократной дозы препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина. После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 51% системной экспозиции дапаглифлозина без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты: в исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетические параметры метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, симвастатина, дигоксина или варфарина. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20мг и симвастатина приводило к повышению на 19% AUC симвастатина. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым. Метформин. Влияние других лекарственных препаратов на метформин. Исследования взаимодействий с приемом однократной дозы препаратов показали, что глибенкламид, фуросемид, нифедипин, пропранолол, ибупрофен не оказывают влияния на фармакокинетику метформина. Ингибиторы карбоангидразы: топирамат и другие ингибиторы карбоангидразы (такие как зонисамид, ацетазоламид или диклофенамид) часто вызывают снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови и неанионный интервал, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Совместное применение этих препаратов с препаратом может повышать риск лактоацидоза. Такие пациенты нуждаются в более частом контроле. Препараты, замедляющие выведение метформина: сопутствующее применение препаратов, которые влияют на транспортные системы почечных канальцев, участвующие в выведении метформина почками (ингибиторы ОСТ2 и МАТЕ, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и риск лактоацидоза. Необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск совместного применения этих препаратов. Влияние метформина на другие лекарственные препараты: исследования взаимодействий с приемом однократной дозы препаратов показали, что метформин не оказывает влияния на фармакокинетику глибенкламида, фуросемида, нифедипина, пропранолола. ибупрофена и циметидина. Лекарственные препараты, способные в