Сандиммун Неорал капс. мягк. 50мг №50

Наименование

Сандиммун Неорал капс. мягк. 50мг №50

Производитель / Страна

Каталент Германия Эбербах ГмбХ/Новартис Фарма Штейн АГ / Германия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Циклоспорин

Состав

Действующее вещество - Циклоспорин 50,00 мг. Вспомогательные вещества: альфатокоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-ди-триглицериды кукурузного масла, макрогола глицерилгидроксистеарат (полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло).

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивные средства (иммуносупрессоры)

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, и является селективным иммунодепресантом, который подавляет активацию кальциневрина лимфоцитов и блокирует клеточный цикл развития лимфоцитов в фазе Gо или G1. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т- лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Показана эффективность применения препарата Сандиммун при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые. Циклоспорин также эффективен при пересадке печени у ВГС (вирус гепатита С) позитивных и ВГС негативных пациентов.Фармакокинетика. Раствор, содержащийся в мягких желатиновых капсулах, представляет собой концентрированную микроэмульсию, разбавляемую с помощью жидкости в желудке при применении препарата. За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров при применении во всех диапазонах доз и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина (АUС - площадь под кривой «концентрация-время») с более равномерной абсорбцией и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи и секреции желчи. Одновременный прием пищи и циркадианные биоритмы пациента оказывают незначительное влияние на фармакокинетические параметры препарата. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкая вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента (10-22% у пациентов с трансплантатом почки), более выраженная корреляция между концентрацией и биодоступностью (АUС) и отсутствие необходимости учитывать время приема пищи. Кроме того, наблюдается более равномерная биодоступность препарата, как в течение дня, так и в течение более длительного периода времени при долгосрочном применении в поддерживающей дозе. Данные различных исследований показали, что мониторинг АUС циклоспорина в первые 4 часа после приема (АUСо-4), позволяет с большей точностью определить биодоступность препарата по сравнению с определением его остаточной концентрации в плазме крови непосредственно перед приемом последующей дозы (Со мониторинг). В ряде других исследований было продемонстрировано, что у пациентов после трансплантации результаты однократного мониторинга через 2 часа после приема препарата (С2 мониторинг) коррелируют с АUСо-4. Всасывание. После приема препарата у пациентов с трансплантатом солидных органов отмечается быстрое всасывание циклоспорина, время достижения максимальной концентрации (Тmах) составляет 1-2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. У пациентов с трансплантатом почки, находящихся в стабильном состоянии, получающих поддерживающую терапию циклоспорином, средняя Сmах и АUС в равновесном состоянии (при применении препарата в средней дозе 100 мг/сут) составляют 793 нг/мл и 2741ч нг/мл соответственно. Распределение. Циклоспорин распределяется большей частью вне кровеносного русла (кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг). Распределение в крови зависит от концентрации циклоспорина: в среднем 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. При высокой концентрации препарата увеличивается концентрация циклоспорина в лейкоцитах и эритроцитах. В крови связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%. Метаболизм. Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации системой цитохрома Р-450 (изофермент СYР450 ЗА4), с образованием примерно 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование. Все выявленные метаболиты содержат пептидную структуру неизмененного препарата. Некоторые из метаболитов обладают незначительным иммуносупрессивным действием (до 10% от такового для циклоспорина). Выведение. Величина конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельна, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента пациентов. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,3 ч у здоровых добровольцев, 7-16 часов у пациентов после трансплантации почки и 20,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (в неизмененном виде выводится только 0,1%). Фармакокинетика в особых случаях. Пациенты в возрасте > 65 лет. Данные по абсорбции препарата у пожилых пациентов отсутствуют. Однако при применении препарата у пациентов данной категории распределение циклоспорина сходно с таковым у пациентов в возрасте менее 65 лет. Пациенты в возрасте <18 лет. Поскольку в среднем у пациентов в возрасте < 18 лет отмечается более быстрое выведение циклоспорина по сравнению со взрослыми, у пациентов данной категории для достижения необходимой концентрации циклоспорина в плазме крови возможно применение более высоких доз препарата (при расчете на массу тела). Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата, поскольку циклоспорин выводится в основном с желчью через кишечник. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени отмечается замедление выведения циклоспорина. Всасывание

Показания к применению

Трансплантация солидных органов: профилактика отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата; лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты. Трансплантация костного мозга: профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга; профилактика и лечение болезни “трансплантат против хозяина” (ТПХ). Эндогенный увеит: активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии при неэффективности или непереносимости предшествующего лечения; увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки. Нефротический синдром: Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Поддержание ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами с возможностью их отмены. Ревматоидный артрит у взрослых: лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита. Псориаз: лечение тяжелых форм псориаза при неэффективности или невозможности применения традиционной терапии. Атопический дерматит: тяжелые формы атопического дерматита при необходимости применения системной терапии.

Способ применения и дозировка

Препарат применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу препарата Сандиммун® Неорал® всегда следует делить на 2 приема: утром и вечером. Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, с возможным применением радиоиммунологического метода, основанного на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина в плазме крови у различных пациентов. При неэффективности терапии препаратом Сандиммун® Неорал® в форме капсул в 2 приема в одинаковых дозах утром и вечером (особенно у пациентов с низкой массой тела) возможно: применение разных доз препарата утром и вечером; применение раствора для приема внутрь. У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связанным с трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в плазме крови не имеет существенного значения. Исключение составляют случаи рецидива заболевания на фоне терапии циклоспорином, которые могут быть связаны со снижением концентрации циклоспорина в плазме крови в результате нарушения приверженности к лечению с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте или с фармакокинетическим взаимодействием. Трансплантация солидных органов. Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует начинать за 12 часов до трансплантации в дозе от 10 до 15 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат применяют ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови до достижения поддерживающей дозы, 2-6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. В случае применения препарата Сандиммун® Неорал® в составе схем комбинированной терапии с другими иммунодепрессантами (например, с глюкокортикостероидами в составе трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии) его доза может быть уменьшена (например, 3-6 мг/кг/сут в 2 приема). Трансплантация костного мозга. Начальную дозу следует принимать в день, предшествующий трансплантации. Терапию препаратом рекомендуется начинать в дозе 12,5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Поддерживающую терапию проводят в течение не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года после трансплантации. Пациентам с заболеваниями пищеварительной системы, сопровождающимися снижением всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун® Неорал® или применение циклоспорина в виде внутривенных инфузий. После прекращения применения препарата Сандиммун® Неорал® у некоторых пациентов может развиваться болезнь “трансплантат против хозяина” (БТПХ), которая обычно регрессирует после возобновления терапии. В таких случаях следует применять препарат в начальной нагрузочной дозе 10-12,5 мг/кг/сут и в дальнейшем продолжить терапию препаратом в поддерживающей дозе, ранее расцененной как удовлетворительная. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Сандиммун® Неорал® в низких дозах. Показания, не связанные с трансплантацией. При применении препарата Сандиммун® Неорал® по любому из показаний, не связанных с трансплантацией, следует соблюдать нижеперечисленные общие правила.- До начала терапии необходимо по меньшей мере двукратно определить исходную концентрацию креатинина в плазме крови, а также регулярно контролировать функцию почек. - Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением общей суточной дозы у пациентов с эндогенным увеитом, угрожающим зрению, и у детей с нефротическим синдромом. - Для поддерживающей терапии должна быть индивидуально подобрана наименьшая эффективная и хорошо переносимая доза препарата. - В случаях, когда в течение определенного периода (в зависимости от показания) терапии препаратом не удается достигнуть клинической эффективности, или достижение эффективной дозы не совместимо с безопасностью, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует прекратить. Эндогенный увеит. Достижение ремиссии. Для достижения ремиссии препарат применяют в начальной дозе 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. При недостаточной эффективности начальной дозы терапию препаратом можно проводить в дозе до 7 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема в течение непродолжительного периода. Для более быстрого достижения ремиссии (для снижения выраженности воспалительных реакций) и/или в случаях, когда монотерапия препаратом Сандиммун® Неорал® не является достаточно эффективной, возможна дополнительная терапия глюкокортикостероидами, например, преднизолоном в дозе 0,2-0,6 мг/кг/сут или другим глюкокортикостероидным препаратом в эквивалентной дозе. Следует отменить терапию препаратом Сандиммун® Неорал® при отсутствии улучшения состояния пациента через 3 месяца после начала терапии. Поддержание ремиссии. В ходе поддерживающей терапии дозу препарата следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Псориаз. Достижение ремиссии. Терапия псориаза должна носить индивидуальный характер в связи с различными вариантами течения заболевания. Для достижения ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена на 0,5-1 мг/кг в месяц, но не должна превышать 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует прекратить, если через 6 недель применения максимальной дозы 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, не наблюдается достаточного клинического эффекта или если эффективная доза препарата не отвечает установленным параметрам безопасности. Поддержание ремиссии. Для поддерживающей терапии препарат применяют в минимальной эффективной дозе, но не более 5 мг/кг/сут. После 6 месяцев поддерживающей терапии необходимо постепенно уменьшить дозу препарата Сандиммун® Неорал® вплоть до полной его отмены. Атопический дерматит. Достижение ремиссии. В связи с различными вариантами течения заболевания, терапия должна носить индивидуальный характер. Рекомендованная доза составляет 2,5-5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. В случае, если через 2 недели лечения в стартовой дозе 2,5 мг/кг/сут не достигнут удовлетворительный ответ на лечение, дозу можно увеличить до максимальной 5 мг/кг/сут. В случае тяжелой степени заболевания более быстрый и адекватный контроль достигается при применении стартовой дозы 5 мг/кг/сут. Поддержание ремиссии. При достижении удовлетворительного ответа на терапию, дозу препарата следует постепенно уменьшить вплоть, если это возможно, до полной отмены. При развитии рецидива заболевания возможно повторное лечение препаратом последующим курсом. Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей. Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует прекратить, если через 4 недели применения максимальной дозы 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, не наблюдается удовлетворительно клинического эффекта. Ревматоидный артрит. Достижение ремиссии. В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не должна превышать 5 мг/кг/сут. Для достижения удовлетворительного клинического ответа может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Сандиммун® Неорал®. Поддержание ремиссии. Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата, доза препарата для поддерживающей терапии должна быть минимальной эффективной. Препарат Сандиммун® Неорал® можно применять в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Препарат Сандиммун® Неорал® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у пациентов с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Сандиммун® Неорал® в таком случае составляет 2,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, при этом дозу можно увеличивать до уровня, лимитируемого переносимостью. Нефротический синдром. Достижение ремиссии. Для достижения ремиссии рекомендуемая доза составляет до 6 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, для детей и до 5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, для взрослых пациентов с нормальной функцией почек, не считая протеинурию. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (концентрация креатинина в плазме крови не более 200 nмоль/л для взрослых и 140 nмоль/л для детей) начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Дозу необходимо подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в плазме крови), но не следует превышать 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема для взрослых и 6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема для детей. Поддержание ремиссии. Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной. Поскольку у пациентов данной категории при применении препарата Сандиммун® Неорал® возможно развитие или прогрессирование нарушения функции почек, при применении препарата следует тщательно контролировать функцию почек. При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 30% по сравнению с исходными значениями, дозу препарата Сандиммун® Неорал® следует уменьшить на 25- 50%. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния данных пациентов. При отсутствии улучшения состояния пациента после 3-х месяцев лечения, препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить. Если при монотерапии препаратом Сандиммун® Неорал® не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных пациентов, рекомендуется его комбинирование с низкими дозами глюкокортикостероидов для применения внутрь. В ряде случаев у пациентов с нефротическим синдромом, получающих препарат Сандиммун® Неорал®, было затруднено выявление причин возникновения нарушений функции почек (поскольку причиной может являться как лечение препаратом, так и основное заболевание). В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом наблюдались изменения структуры почечной ткани, вызванные применением препарата, и не сопровождающиеся выраженным увеличением концентрации креатинина в плазме крови. Таким образом, у пациентов со стероидзависимой формой нефропатии с минимальными изменениями, получающих лечение препаратом дольше года, следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек. Пациенты с нарушением функции почек. Циклоспорин в минимальной степени выводится почками, и нарушение функции почек не влияет на его фармакокинетику. Однако с учетом возможной нефротоксичности препарата рекомендовано проведение тщательного контроля функции почек. Показания, не связанные с трансплантацией: Применение циклоспорина у пациентов с нарушением функции почек, за исключением нефротического синдрома, противопоказано. У пациентов с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 50%, по сравнению с исходным значением, необходимо уменьшить дозу циклоспорина более чем на 50%. Пациенты с нарушением функции печени. Уменьшение дозы может потребоваться у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени для поддержания концентрации препарата в плазме крови в рекомендуемом диапазоне. Пациенты в возрасте <18 лет. Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у детей в возрасте менее 1 года отсутствует. При применении препарата Сандиммун® Неорал® в рекомендованных дозах у детей в возрасте более 1 года профиль безопасности препарата был сходным с таковым у взрослых пациентов. В ряде исследований установлено, что у пациентов данной категории для достижения необходимой концентрации циклоспорина в плазме крови возможно применение более высоких доз препарата (при расчете на массу тела). У детей препарат Сандиммун® Неорал® не следует применять по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома. Пациенты в возрасте > 65 лет. Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у пациентов данной категории ограничен, при применении препарата в рекомендованных дозах не выявлено нарушений, заслуживающих особого внимания. У пациентов с ревматоидным артритом в возрасте >65 лет при терапии циклоспорином в течение 3-4 месяцев чаще развивалась систолическая артериальная гипертензия и увеличение концентрации креатинина в плазме крови на >50% выше исходного значения. Необходимо с осторожностью подбирать дозу циклоспорина для пациентов данной возрастной категории, начиная с наименьшей, в связи с большей частотой нарушений функции печени, почек или сердца, а также развития патологических состояний вследствие наличия сопутствующих заболеваний и одновременного применения других лекарственных препаратов. Коррекция режима дозирования препарата при развитии нарушений функции почек у пациентов с эндогенным увеитом, псориазом, атопическим дерматитом и ревматоидным артритом. Поскольку при применении препарата Сандиммун® Неорал® возможно развитие нарушений функции почек, до начала применения препарата необходимо определить исходную концентрацию креатинина в плазме крови, как минимум при двух измерениях. Концентрацию креатинина в плазме крови следует определять с недельными интервалами на протяжении 2-х месяцев после начала терапии. В дальнейшем, если концентрация креатинина в плазме крови остается стабильной, определение следует проводить ежемесячно. Более частый контроль необходим при увеличении дозы препарата Сандиммун® Неорал® и при применении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или при увеличении их дозы. При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 30% по сравнению с исходными значениями при 2-х и более измерениях (даже если концентрация креатинина остается в пределах нормы) дозу препарата Сандиммун® Неорал® следует уменьшить на 25-50%. При увеличении концентрации креатинина более чем на 50% по сравнению с исходным значением следует рассмотреть возможность дальнейшего уменьшения дозы. Если уменьшение дозы препарата не приводит к уменьшению концентрации креатинина в плазме крови в течение одного месяца, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® должно быть прекращено.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата. Детский возраст до 3-х лет для препарата Сандиммун® Неорал® (для данной лекарственной формы). Нарушение функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом и концентрацией креатинина в плазме крови не более 200 nмоль/л у взрослых и 130 nмоль/л у детей). Неконтролируемая артериальная гипертензия. Инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии. Злокачественные новообразования. Детский возраст до 18 лет для всех показаний, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Следует с осторожностью применять препарат Сандиммун® Неорал® у пациентов в возрасте > 65 лет, пациентов с гиперкалиемией и гиперурикемией, заболеваниями печени, болезнью Бехчета с неврологическими проявлениями, черепно-мозговой травмой или заболеваниями головного мозга, эпилепсией, алкоголизмом. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию. Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую применение циклоспорина, существует риск наступления преждевременных родов (при сроке беременности до 37 недель). Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими семилетнего возраста), подвергшихся действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Не отмечалось отклонения от нормы показателей функции почек и артериального давления у этих детей. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Циклоспорин выделяется в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в составе капсул препарата Сандиммун® Неорал®. Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей при грудном вскармливании, следует отказаться от грудного вскармливании или прекратить прием препарата, исходя из важности терапии для пациентки.

Побочное действие

Наиболее распространенные нежелательные явления (НЯ) на фоне терапии препаратом Сандиммун® Неорал®, выявленные в клинических исследованиях, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту, рвоту, микроангиопатическую гемолитическую анемию и посттрансплантационный синдром дистальных отделов конечностей. Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр НЯ в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У пациентов, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у пациентов с другими заболеваниями или состояниями. При внутривенном введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций. Инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличивается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний или реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JС вирусом. Сообщалось о развитии тяжелых инфекционных поражений, в ряде случаев с летальным исходом. Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования. У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличивается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно со стороны кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии. Приведенные ниже данные суммируют информацию о НЯ, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МеdDRА, перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - <1/10), нечасто (>1/1000 - <1/100), редко (>1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Поскольку в постмаркетинговом периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано «частота неизвестна». Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения; нечасто - анемия, тромбоцитопения; редко - тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитикоуремический синдром). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперлипидемия; часто - анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко гипергликемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль, в том числе мигрень; часто - парестезии; нечасто - признаки энцефалопатии, в том числе развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (ЗОЭ) с такими проявлениями как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия; редко - моторная полинейропатия; очень редко - отек диска зрительного нерва (включая сосок зрительного нерва) с возможным нарушением зрения в результате доброкачественной внутричерепной гипертензии. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления (15- 40%); часто - приливы. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - уменьшение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто - пептическая язва. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - гепатотоксичность; редко - панкреатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гипертрихоз; часто - акне, сыпь; нечасто - кожные аллергические реакции. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы, миалгия; редко - мышечная слабость, миопатия; частота неизвестна - боль в нижних конечностях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек (частота данного НЯ 10-50% в зависимости от показания). Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - менструальные боли, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - усталость, лихорадка, отек; нечасто - увеличение массы тела. В постмаркетинговом периоде отмечены случаи гепатотоксического воздействия циклоспорина, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Как правило, эти пациенты имели сопутствующие заболевания, предрасполагающие состояния, другие факторы риска, включая инфекционные осложнения, или получали циклоспорин одновременно с другими препаратами, обладающими гепатотоксическим действием. Некоторые случаи, в основном у пациентов после трансплантации, имели летальный исход. Боль в нижних конечностях. При применении циклоспорина получены отдельные сообщения о случаях боли в нижних конечностях, которая является одним из составляющих болевого синдрома, связанного с применением ингибиторов кальциневрина (саlcineurin-inhibitor induced pain syndrome- CIPS), описанного в литературных источниках. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы: данные о случаях передозировки препаратом Сандиммун® Неорал® ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдалось развитие нарушения функции почек средней степени тяжести. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорином у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений. Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует. В течение первых 2-х часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту или путем промывания желудка. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Взаимодействие

Комбинации с циклоспорином, не рекомендуемые к применению. Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин. Комбинации с циклоспорином, требующие осторожности. Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина вместе с калий сберегающими препаратами (калий сберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, так как при их одновременном применении с циклоспорином возможно развитие выраженной гиперкалиемии. При одновременном применении циклоспорина и лерканидипина отмечается повышение АUС лерканидипина в 3 раза и повышение АUС циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина. Препараты, снижающие или повышающие концентрацию циклоспорина. Различные препараты могут увеличивать или уменьшать концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови, обычно за счет подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изофермента СYРЗА4. При применении циклоспорина с препаратами, уменьшающими или увеличивающими его биодоступность у пациентов после трансплантации, необходимо проводить частое определение концентрации циклоспорина в плазме крови и, при необходимости, корректировать его дозу, особенно на начальном этапе одновременной терапии или в период её отмены. У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связанным с трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в плазме крови не имеет существенного значения, поскольку для пациентов данной категории взаимосвязь концентрации препарата в крови и клинических эффектов четко не доказана. При применении циклоспорина вместе с препаратами, увеличивающими его концентрацию в плазме крови, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме крови. Препараты, уменьшающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; октреотид, пробукол, орлистат, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Нурericum регforatum), тиклопидин, тербинафин, сульфинпиразон, бозентан. Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина в плазме: антибиотики макролиды (например, эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; оральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы; иматиниб; колхицин; нефазадон. Пищевое взаимодействие. Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина. Препараты, которые могут усиливать нефротоксическое действие циклоспорина: При одновременном применении с препаратами, усиливающими нефротоксичность циклоспорина, необходим регулярный контроль функции почек (особенно концентрации креатинина в плазме крови). При выраженном нарушении функции почек следует уменьшить дозу препарата или сменить схему терапии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сандиммун®Неорал® и препаратов, обладающих нефротоксическими эффектами (во избежание синергизма): аминогликозиды (включая гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ципрофлоксацином, маннитолом, мелфаланом, ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол), ванкомицином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак), блокаторами Н2- гистаминовых рецепторов (включая циметидин, ранитидин), метатрексатом с такролимусом, т.к. это может приво