Розустин лиоф.д/приг.конц.д/приг.р-ра д/инф. 100 мг фл. №1 Рафарма АО

Наименование

Розустин лиоф.д/приг.конц.д/приг.р-ра д/инф. 100 мг фл. №1 Рафарма АО

Производитель / Страна

Рафарма АО / Россия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Бендамустин

Состав

Действующее вещество: бендамустина гидрохлорида моногидрат 104,6 мг в пересчете на бендамустина гидрохлорид 100мг. Вспомогательные вещество: маннитол.

Фармакологическая группа

Цитостатики - производные бис-(бета-хлорэтил)-амина

Фармакологическое действие

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога). Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo- на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами. Фармакокинетика: После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (Т1/2бета) составляет 28,3 мин. Объем распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95 %), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей. Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма- гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СУР 1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, СУР 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и СУР ЗА4. Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина 12 субъектам в дозе 120мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов. Количества экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N- десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты. Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70 % опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин < 1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении максимальной концентрации (Сmах), времени достижения максимальной концентрации (tmax), площади под кривой «концентрация- время» (AUC), периода полувыведения (Т1/2бета), объема распределения и выведения. Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Сmах, tmax, AUC, Т1/2бета, объема распределения и выведения. Пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались. Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания к применению

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена). Индолетные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии. Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.

Способ применения и дозировка

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Бендамустин предназначен для внутривенного (в/в) введения. Хронический лимфоцитарный лейкоз: Бендамустин 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов). В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности > 2 степени выраженности введение бендамустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов >1,0 x 10000000000/л и количества тромбоцитов > 75 х 10000000000/л и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1 степени и менее. Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2. Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу бендамустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2. Неходжкинская лимфома: Монотерапия\ бендамустин 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов). Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2. Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу бендамустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2. Комбинированная терапия: бендамустин 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1 по 5 дни, винкристин внутривенно в 1 день, преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1 по 5 дни каждого 21-дневного цикла. Множественная миелома: Бендамустин 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели. Применение у пациентов с нарушением функции печени: На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови < 1,2 мг/дл). При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2,5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1,5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 X ВГН) бендамустин применять нельзя. Применение у пациентов с нарушением функции почек: На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий: Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза бендамустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. После разведения в натрия хлорида растворе 0,9 % допускается хранение не более 48 ч при температуре от 2 до 8 °С и не более 3,5 ч при температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость. Беременность и период грудного вскармливания. Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести. Желтуха. Количество нейтрофилов менее 1,5x10000000000/л и/или тромбоцитов менее 75x10000000000/л. Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии. Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией. Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

Побочное действие

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий. Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто от > 1/100 до < 1/10, нечасто от > 1/1000 до < 1/100, редко от > 1/10000 до < 1/1000, частота не установлена (имеющиеся данные не позволяют определить частоту). Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто — кровотечения; очень редко — гемолиз. Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, боль в животе, диспепсия; часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно- кишечное кровотечение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — аритмия, тахикардия, снижение артериального давления; нечасто — выпот в полости перикарда; редко - острая сосудистая недостаточность; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит. Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко — фиброз легких, первичная атипичная пневмония. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница; часто — нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит. Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в конечностях, боль в костях. Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактический шок. Со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие. Местные реакции: часто — боль в месте инъекции, эритема; редко — некроз окружающих тканей. Прочие: очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто — периферические отеки, гипокалиемия; редко — сепсис; очень редко — синдром лизиса опухоли.

Передозировка

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Взаимодействие

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил- бендамустин (М4) образуются под действием Р450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Особые указания

С осторожностью: При печеночной недостаточности легкой степени тяжести, при нарушениях функции почек. При одновременном применении препарата с ингибиторами или индукторами CYP1A2. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином. Данных о применении бендамустина у беременных женщин недостаточно. В доклинических исследованиях бендамустин обладал эмбрио-/фетолетальным, тератогенным и генотоксическим действием. Не следует применять бендамустин во время беременности при отсутствии явной необходимости. Мать должна быть проинформирована о риске для плода. Если лечение бендамустином абсолютно необходимо во время беременности, или если беременность возникает во время лечения, пациент должен быть проинформирован о рисках для не рожденного ребенка и осуществлять тщательный мониторинг. Следует рассмотреть возможность генетического консультирования. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции как до, так и во время терапии бендамустином. Мужчинам следует также предохраняться в ходе лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Следует рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала лечения бендамустином ввиду возможного необратимого бесплодия. Неизвестно, способен ли бендамустин проникать в грудное молоко, поэтому применение препарата противопоказано во время грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения бендамустином. Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности «печеночных» ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14- 20 день, восстановление — через 3-5 недель. При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену. Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом. Исследований о влиянии бендамустина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. При лечении бендамустином сообщалось о появлении сонливости, атаксии и периферической невропатии. В связи с этим, рекомендуется проявлять осторожность до окончательного определения индивидуального ответа на препарат.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С.

Срок годности

36 месяцев

Список болезней

1. Миелома
2. Лейкоз
3. Лимфома