Револейд табл.п.п.о. 50мг №28

Наименование

Револейд табл.п.п.о. 50мг №28

Производитель / Страна

Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед / Великобритания

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Элтромбопаг

Состав

Действующее вещество: Элтромбопаг оламина 50мг. Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К 30.

Фармакологическая группа

Стимуляторы гемопоэза

Фармакологическое действие

Стимулятор гемопоэза. Фармакодинамика. Механизм действия. Тромбопоэтин (ТРО) - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного ТРО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов и клеток-предшественников в костном мозге. Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена. Фармакокинетика. Параметры фармакокинетики элтромбопага при применении у взрослых с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) Средние геометрические значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых с ИТП: Схема лечения элтромбопагом 50 мг один раз в сутки, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 8,01 (6,73; 9,53), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» AUC(o-t) мкгхч/мл -108 (88; 134). Схема лечения элтромбопагом 75 мг один раз в сутки, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 12,7(11,0; 14,5), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» AUC(o-t) мкгхч/мл) - 168 (143; 198). Средние геометрические значения фармакокинетических параметров элтромбопага в плазме крови в равновесном состоянии у пациентов с хроническим ВГС: Доза элтромбопага (один раз в сутки) 25 мг, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 6,40 (5,97; 6,86), AUC(o-t), мкгхч/мл - 118 (109, 128). Доза элтромбопага (один раз в сутки) 50 мг, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 9,08 (7,96; 10,35), AUC(o-t) - мкгхч/мл - 166(143, 192). Доза элтромбопага (один раз в сутки) 75 мг, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 16,71 (14,26; 19,58), AUC(o-t) - 301 (250, 363). Доза элтромбопага (один раз в сутки) 100 мг, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 19,19 (16,81; 21,91), AUC(o-t) - 354 (304,411). Всасывание и биодоступность. Смах элтромбопага в плазме крови достигается через 2-6 часов после приема внутрь. Одновременный прием элтромбопага с антацидами и другими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага. Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании показателей выведения почками и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, показано, что расчетные значения всасывания производных элтромбопага после перорального применения в однократной дозе 75 мг составило не менее 52%. Распределение. Элтромбопаг в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (> 99,9%). Элтромбопаг является субстратом BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не является субстратом Р-гликопротеина или ОАТР1В1. Метаболизм. Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным исследования с меткой радиоактивным изотопом, на долю элтромбопага в плазме крови приходится около 64% AUC(o-t). Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности в плазме крови, образуются путем глюкуронидации и окисления. По данным исследования с применением меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, установлено, что примерно 20% введенной дозы метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Выведение. После всасывания элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Элтромбопаг выводится преимущественно через кишечник (59%); при этом 31% обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизмененном виде в моче отсутствует. В неизмененном виде через кишечник выводится около 20% элтромбопага. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 21-32ч. Пациенты с нарушением функции почек После применения однократной дозы 50 мг препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени AUCo-t элтромбопага снижалась на 32%, у пациентов с нарушением функции почек средней степени на 36%, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - на 60% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако у пациентов данной категории была выявлена существенная вариабельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Применять препарат у пациентов данной категории следует с осторожностью под постоянным контролем. Пациенты с нарушением функции печени. После однократного применения препарата в дозе 50 мг у пациентов с циррозом печени (нарушение функции печени) AUCo-t элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с нарушением функции печени слабой степени, на 80% - у пациентов с нарушением функции печени средней степени, и на 93% у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов данной категории выявлена существенная вариабельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении препарата оценивалось посредством группового фармакокинетического анализа у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам данного исследования, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечено увеличение AUC(o-t) элтромбопага по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, при этом значение AUC(o-t) возрастало с увеличением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени легкой степени AUC(o-t) элтромбопага была приблизительно на 87-110% выше, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени приблизительно на 141- 240%. Применять препарат у пациентов с ИТП и циррозом печени следует с осторожностью под постоянным контролем. У пациентов с хронической ИТП и нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы - 25 мг 1 раз в сутки. Раса. Влияние азиатской расы на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых взрослых (из них 31 азиатской расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 азиатской расы). По данным фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП азиатской расы (т.е. японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня), AUC(o-t) элтромбопага была примерно на 87% выше, чем у пациентов не азиатской расы (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась. Пол. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых добровольцев (из них 14 женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа AUC(o-t) элтромбопага у пациенток с ИТП была примерно на 50% выше по сравнению с таковой у пациентов мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 635 пациентов с ВГС (260 — женского пола). По результатам оценки с помощью модели у женщин с ВГС AUC(o-t) элтромбопага была на 41% выше по сравнению с таковой у мужчин. Пациенты пожилого возраста. Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (>60 лет) AUC(o-t) элтромбопага была на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами. Дети старше 1 года. Фармакокинетика элтромбопага после приема внутрь один раз в сутки изучена у 168 детей в возрасте старше 1 года. Кажущийся плазменный клиренс элтромбопага после приема внутрь у пациентов данной категории возрастает с увеличением массы тела. У пациентов азиатской расы кажущийся плазменный клиренс снижен примерно на 30%, кроме того, снижение данного показателя на 20% отмечено у пациентов женского пола. 301 (250, 363), мкгхч/мл - 166(143, 192).Схема лечения элтромбопагом Максимальная концентрация (Стах), МКГ/МЛ Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-вре

Показания к применению

Препарат Револейд показан для лечения пациентов в возрасте 3 лет и старше с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), у которых отмечался недостаточный ответ на предшествующую терапию (например, глюкокортикостероидами, иммуноглобулинами) с целью уменьшения риска кровотечений. Препарат Револейд показан для лечения пациентов в возрасте старше 18 лет с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей препараты интерферона. Препарат Револейд показан для лечения цитопении у пациентов в возрасте старше 18 лет с тяжелой апластической анемией (ТАА), у которых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию.

Способ применения и дозировка

Режим дозирования подбирают индивидуально на основании количества тромбоцитов. Препарат Револейд следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приема таких продуктов как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, катионы алюминия, кальция, железа, магния, селена и цинка). Таблетки препарата можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (<50 мг) или предпочтительно не содержащей кальций. Пациенты с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой. Для достижения и поддержания количества тромбоцитов >50000/мкл применяют минимальную эффективную дозу препарата Револейд. Подбор дозы проводят, основываясь на изменении количества тромбоцитов. Препарат Револейд не предназначен для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1-2 недель после начала терапии препаратом, снижение происходило в течение 1-2 недели после ее прекращения. Первоначальный режим дозирования. Взрослые и дети в возрасте 6-17 лет. Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз в сутки. У взрослых и детей в возрасте 6-17 лет азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Револейд следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Дети в возрасте 3-5 лет. Начальная доза препарата у пациентов данной категории составляет 25 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) в возрасте 3-5 лет начинать терапию препаратом следует с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Мониторинг и коррекция дозы. Взрослые и дети старше 3 лет. После начала терапии следует корректировать дозу препарата для поддержания количества тромбоцитов на уровне >50000/мкл для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки. На протяжении всего курса терапии препаратом необходимо регулярно контролировать клинические гематологические показатели и показатели функции печени. Дозу препарата корректируют в зависимости от количества тромбоцитов в соответствии с таблицей 1. Во время терапии препаратом Револейд необходимо проводить полный анализ крови еженедельно, включая определение количества тромбоцитов и мазок периферической крови, до стабилизации количества тромбоцитов на уровне >50000/мкл в течение по крайне мере 4 недель. После стабилизации количества тромбоцитов полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов и мазки периферической крови, необходимо проводить ежемесячно. Коррекция дозы препарата Револейд для пациентов с ИТП: -количество тромбоцитов <50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии, увеличить суточную дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сутки*; -количество тромбоцитов >50000/мкл - <150000/мкл, продолжить терапию препаратом в наименьшей суточной дозе и/или одновременную медикаментозную терапию ИТП для поддержания количества тромбоцитов,позволяющего предотвратить кровотечение или уменьшить его интенсивность; -количество тромбоцитов >150000/мкл, уменьшить суточную дозу на 25 мг. Через 2 недели оценить; -количество тромбоцитов <250000/мкл, принять решение о дальнейшей коррекции дозы**; -количество тромбоцитов >250000/мкл, отменить терапию препаратом; увеличить частоту определения количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. При количестве тромбоцитов <100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг. *Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз через день, дозу увеличивают до 25 мг 1 раз в сутки. **Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть возможность приема препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки. Терапию препаратом можно сочетать с иным медикаментозным лечением ИТП. При медицинской необходимости во время терапии препаратом Револейд следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов, чтобы избежать чрезмерного увеличения количества тромбоцитов. Как при повышении, так и при снижении дозы коррекцию проводят с «шагом» 25 мг/сут. Некоторым пациентам может потребоваться комбинация таблеток препарата с разной дозировкой в разные дни лечения или менее частое применение. После любой коррекции дозы препарата количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере еженедельно на протяжении 2-3 недель. Спустя по меньшей мере 2 недели следует оценить эффект коррекции дозы на количество тромбоцитов для принятия решения о необходимости дальнейшего изменения дозы. У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии. Отмена препарата у взрослых и детей старше 3 лет. Лечение препаратом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии препаратом в дозе 75 мг в сутки. После отмены терапии возможно повторное развитие тромбоцитопении. Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоиитопенией Перед применением препарата Револейд одновременно с противовирусной медикаментозной терапией необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению вышеуказанных лекарственных препаратов. Целью применения препарата на фоне антивирусной терапии является поддержание количества тромбоцитов, позволяющего предотвратить риск развития геморрагических осложнений, как правило, около 50000-75000/мкл. Следует избегать увеличения количества тромбоцитов >75000/мкл. Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов применяют минимальную эффективную дозу препарата, необходимую для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор дозы основан на изменении количества тромбоцитов. Препарат Револейд не предназначен для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1 недели после начала терапии препаратом. Первоначальный режим дозирования Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Револейд следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Мониторинг и коррекция дозы. Дозу препарата Револейд увеличивают с «шагом» 25 мг/сут каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии и в соответствии с таблицей. Перед началом противовирусной терапии необходимо контролировать количество тромбоцитов еженедельно. В момент начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может резко уменьшаться, при этом следует избегать немедленной коррекции дозы препарата Револейд. Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу препарата Револейд таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона в связи с возможным уменьшением количества тромбоцитов, что может увеличивать риск кровотечения. Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабилизации их количества (как правило около 50000/мкл - 75000/мкл). В дальнейшем следует ежемесячно контролировать показатели общеклинического анализа крови, включая определение количества тромбоцитов и мазок периферической крови. В случае, если количество тромбоцитов превышает целевое, следует рассмотреть возможность уменьшения суточной дозы препарата на 25 мг. Оценить эффект данной и любой последующей коррекции дозы следует через 2 недели. Не следует превышать дозу 100 мг/сут. Рекомендованная доза пэгинтерферона или рибавирина представлена в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов. Коррекция дозы препарата Револейд для пациентов с ВГС во время: -количество тромбоцитов <50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии, увеличить суточную дозу на 25 мг, но не выше 100 мг в сутки; -количество тромбоцитов >50000/мкл - <100000/мкл, продолжить терапию в наименьшей суточной дозе, чтобы избежать уменьшения дозы пэгинтерферона; -количество тромбоцитов >100000/мкл - <150000/мкл, уменьшить суточную дозу на 25 мг. Спустя 2 недели оценить эффект от коррекции дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы**; -количество тромбоцитов >150000/мкл, прекратить прием препарата Револейд; увеличить частоту определения количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. При количестве тромбоцитов <100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг. *Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки. **В момент начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может резко уменьшаться, при этом следует избегать немедленной коррекции дозы препарата Револейд. Отмена препарата У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену препарата Револейд в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут на 12-ой неделе. Следует отменить терапию препаратом в случае, если после двух недель применения в суточной дозе 100 мг не достигнуто целевое количество тромбоцитов, необходимое для начала противовирусной терапии. Следует прекратить лечение препаратом Револейд, если после 24-недельной терапии обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата Револейд при отсутствии иных показаний для его применения. Следует прекратить применение препарата Револейд в случае чрезмерного увеличения количества тромбоцитов или при клинически значимых отклонениях функциональных проб печени от нормы. Особая группа пациентов. Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Револейд у детей с ВГС не установлены. Пациенты с тяжелой апластической анемией. Начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Револейд следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Мониторинг и коррекция дозы. Для достижения гематологического ответа требуется коррекция дозы, как правило, до 150 мг, для чего может потребоваться до 16 недель с момента начала лечения препаратом. Дозу препарата Револейд следует увеличивать с шагом 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов >50000/мкл. У пациентов, принимающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует увеличить суточную дозу до 50 мг перед дальнейшим повышением дозы на 50 мг. Не следует превышать дозу 150 мг в сутки. Следует регулярно контролировать клинические гематологические показатели и «печеночные» тесты на всем протяжении терапии и корректировать дозу препарата Револейд на основании количества тромбоцитов. Коррекция дозы препарата Револейд для пациентов с ТАЛ: -количество тромбоцитов <50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии, повысить суточную дозу на 50 мг, но не выше 150 мг в сутки. У пациентов азиатской расы или пациентов с нарушением функции печени, принимающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует увеличить суточную дозу до 50 мг перед дальнейшим повышением дозы на 50 мг; -количество тромбоцитов >50000/мкл - <150000/мкл, продолжить применение в наименьшей суточной дозе для поддержания количества тромбоцитов; -количество тромбоцитов >150000/мкл - <250000/мкл, снизить суточную дозу на 50 мг. Спустя 2 недели оценить эффект от коррекции дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы; -количество тромбоцитов >250000/мкл, прекратить прием препарата Револейд не менее чем на 1 неделю. При количестве тромбоцитов <100000/мкл возобновить лечение в суточной дозе, сниженной на 50 мг. После достижения количества тромбоцитов >50000/мкл, концентрации гемоглобина >10г/дл без трансфузий эритроцитной массы и абсолютного числа нейтрофилов, стабильно сохраняющихся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата Револейд следует снизить на 50%. При стабильно сохраняющихся вышеуказанных показателях через 8 недель после снижения дозы следует прекратить лечение препаратом с регулярным контролем показателей анализа крови. В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель лечения терапию препаратом Револейд следует отменить. Особая группа пациентов. Дети. Безопасность и эффективность препарата Револейд у детей с тяжелой апластической анемией не установлены. Особые группы пациентов (для всех показаний) Пациенты пожилого возраста. Имеются ограниченные данные по применению препарата Револейд у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В клинических исследованиях не отмечено клинически значимых различий безопасности элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Другие клинические данные также указывают на отсутствие различий в ответах на лечение у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста, однако нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у отдельных пациентов пожилого возраста. Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Однако в связи с ограниченным опытом применения в клинической практике у пациентов с нарушением функции почек препарат Револейд следует применять с осторожностью и на фоне тщательного мониторинга, например, контроля концентрации креатинина в сыворотке крови и показателей анализов мочи. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с ИТП и нарушением функции печени (>5 баллов по шкале Чайлд-Пыо), препарат Револейд следует применять с осторожностью на фоне тщательного контроля состояния. При необходимости терапии препаратом Револейд у пациента с ИТП и нарушением функции печени лечение начинают в дозе 25 мг/сут. Увеличивать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции печени следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии. У пациентов с хроническим ВГС и нарушением функции печени, а также у пациентов с ТАА и нарушением функции печени препарат следует применять в дозе 25 мг 1 раз в сутки.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к элтромбопагу, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Миелодиспластический синдром (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у данной категории пациентов), Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст младше 3 лет (для данной лекарственной формы). С ОСТОРОЖНОСТЬЮ Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, печени, пациентов с факторами риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с противовирусными препаратами прямого действия, разрешенными для лечения хронического гепатита С (ингибиторы протеазы вируса гепатита С, нуклеозидные ингибиторы полимеразы, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, NS5A ингибиторы). Препарат Револейд не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени >5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата Револейд у пациентов с нарушением функции печени. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. Беременность. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных была выявлена репродуктивная токсичность при введении элтромбопага беременным животным в период органогенеза. Потенциальный риск для человека неизвестен. В случае применения препарата при беременности или при развитии беременности на фоне применения препарата следует проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Применение препарата при беременности возможно лишь в том случае, когда потенциальный риск для плода оправдан ожидаемой пользой для матери. Применение препарата Револейд не рекомендуется при беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих методы контрацепции. Данные исследований у животных. В исследованиях эмбриофетальной токсичности у крыс и кроликов элтромбопаг вводился самкам в период органогенеза. У самок крыс токсическая доза в 60 мг/кг/сут (что в 6 раз превышало клиническое воздействие на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и в 3 раза превышало клиническое воздействие на человека на основе AUC у пациентов с хроническим гепатитом С при дозе 100 мг/сут) приводила к снижению веса плода и небольшому увеличению частоты развития шейных ребер. Никаких доказательств серьезных структурных пороков в исследование отмечено не было. У кроликов не было отмечено эффектов эмбриофетальной токсичности и тератогенности в дозах до 150 мг/кг/сут (в 0,5 раз больше клинического воздействия на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75мг/день и в 0,3 раза превышало клиническое воздействие на человека на основании AUC у пациентов с хроническим гепатитом С в дозе 100 мг/сут). В исследованиях пре- и постнатальной токсичности у беременных крыс элтромбопаг назначался с 6 дня гестации и вплоть до 20 дня лактации. Никаких побочных эффектов репродуктивную функцию матери или на развитие потомства при дозах до 20 мг/кг/сут отмечено не было (в 2 раза больше клинического воздействия на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75мг/день и аналогично клиническому воздействию на человека на основании AUC у пациентов с хроническим гепатитом С в дозе 100 мг/сут). Элтромбопаг был обнаружен в плазме крови потомства. Концентрация элтромбопага в плазме крови увеличивалась с дозой после введения препарата в фазу развития F0. Грудное вскармливание. Нет данных о том, выделяется ли элтромбопаг или его метаболиты с грудным молоком у человека, или о их влиянии на грудных детей и на секрецию молока. Тем не менее элтромбопаг был обнаружен у потомства лактирующих крыс через 10 дней после рождения, что дает основание полагать, что элтромбопаг может выделяться в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении терапии препаратом Револейд принимая во внимание преимущества грудного вскармливания и ожидаемую пользу терапии для матери. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата в период лактации.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности. В 4 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях 530 взрослых пациентов с хронической ИТП принимали элтромбопаг. Длительность экспозиции элтромбопага в среднем составила 260 дней. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, возникающими у по меньшей мере 10% пациентов, были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, алопеция, кожный зуд, миалгия, лихорадка, усталость, гриппоподобное состояние, астения, озноб и периферическое отеки. В 2 контролируемых клинических исследованиях лечение элтромбопагом проводили 171 педиатрическому пациенту с хронической ИТП. Длительность экспозиции элтромбопага составила в среднем 171 день. Профиль побочных реакций был сопоставим с таковым у взрослых с некоторыми дополнительными нежелательными реакциями. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у пациентов от 1 года и старше (> 3% и выше в сравнении с плацебо) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, диарея, лихорадка, ринит, боль в животе, боль в полости рта, зубная боль, кожная сыпь, увеличение ACT и ринорея. В 2 контролируемых клинических исследованиях лечение элтромбопагом проводили 955 пациентам с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией. Длительность экспозиции элтромбопагом в среднем составила 183 дня. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были гепатотоксичность итромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, возникающими у по меньшей мере 10% пациентов, были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, алопеция, кожный зуд, миалгия, лихорадка, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки. Безопасность применения элтромбопага при апластической анемии тяжелой степени тяжести оценивалась в открытом неконтролируемом исследовании (N = 43), в котором 12 пациентов (28%) лечились в течение 6 месяцев, а 9 пациентов (21%) получали лечение более 1 года. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникающими у не менее 10% пациентов, были: головная боль, бессонница, головокружение, кашель, одышка, боль в полости рта, ринорея, тошнота, диарея, боль в животе, повышение трансаминаз, экхимозы, артралгия, мышечные спазмы, боли в конечностях, утомляемость, фебрильная нейтропения и лихорадка. Частота нежелательных реакций (HP), выявленных в клинических исследованиях: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - <1/10), нечасто (>1/1000 - <1/100), редко (>1/10000 - <1/1 000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Нежелательные реакции у пациентов с хронической ИТП. Взрослые. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - фарингит, инфекции мочевыводящих путей, грипп, герпес полости рта и губ, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит, инфекции кожных покровов. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные новообразования ректосигмоидного отдела толстой кишки. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, увеличение концентрации гемоглобина, увеличение количества палочкоядерных лейкоцитов, уменьшение концентрации гемоглобина, наличие миелоцитов, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, повышение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Нарушения психики: нечасто - нарушение сна (бессонница), тревога, депрессия, апатия, нарушение настроения, плаксивость. Нарушения со стороны нервной системы: часто - парестезия; нечасто - дисгевзия, гипестезия, сомноленция, мигрень, тремор, нарушения равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, головная боль (включая сосудистый тип). Нарушения со стороны органа зрения: часто - катаракта, сухость глаз; нечасто - нечеткость зрения, помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные кровоизлияния, боль в глазу, повышенное слезоотделение, ретинальное кровоизлияние, ретинальная пигментная эпителиопатия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, аномальные результаты исследований остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - боль в ухе, головокружение. Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое нарушение, цианоз, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Нарушения со стороны сосудов: нечасто тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболические осложнения, «приливы» жара, поверхностный тромбофлебит, ощущение «прилива крови», гематома. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, рвота; нечасто - носовое кровотечение, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, кашель, дискомфорт в носу, пузырьковые высыпания на слизистой ротоглотки, боль в ротоглотке, заболевание околоносовых пазух, синдром обструктивного апноэ во сне. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: «очень часто» - диарея; часто - тошнота, диарея, изъязвление слизистой оболочки полости рта, зубная боль; нечасто - запор, боль в верхних отделах живота, дискомфорт в животе, ощущение «переполнения» живота, рвота, диспепсия, боль в животе, кровотечения из десен, глоссодиния, геморрой, кровотечение из полости рта, болезненность живота, обесцвеченный стул, вздутие живота, пищевое отравление, частая дефекация, рвота с кровью, дискомфорт в полости рта. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемия, отклонение показателей функции печени от нормальных значений; нечасто - холестаз, поражение печени, лекарственное поражение печени, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, кожная сыпь; нечасто - гипергидроз, генерализованный кожный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, «холодный» пот, эритема, меланоз, нарушение пигментация кожи, нарушение окраски кожи, шелушение кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия, артралгия, мышечный спазм, боль в костях, боль в конечностях, ощущение тяжести; нечасто - мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение концентрации креатинина в крови, повышенное отношение белок/креатинин в моче. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто меноррагия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость, периферический отек, боль в груди, ощущение жара, боль, кровотечение в месте пункции сосуда, астения, ощущение беспокойства, болезненное состояние, воспаление раны, гриппоподобный синдром, недомогание, воспаление слизистой, некардиальная боль