Ревлимид капсулы 25мг №21

Наименование

Ревлимид капсулы 25мг №21

Производитель / Страна

Селджен Интернэшнл С.а.р.Л. / Швейцария

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Леналидомид

Состав

Активное вещество: Леналидомид 25,0 мг; Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивные средства (иммуносупрессоры)

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т- лимфоцитами и клетками - естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК (Т-клеток), подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Леналидомид изучали в 2 исследованиях фазы III при впервые диагностированной ММ и 2 исследованиях фазы III при рецидивах рефрактерной ММ. Фармакокинетика. Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S (-) и R (+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю. Абсорбция. После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Смах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Значения Смах и AUC повышаются пропорционально принятой дозе как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Смах и AUC экспозиция леналидомида у больных ММ немного выше, чем у здоровых добровольцев-мужчин, что объясняется более низким отношением клиренса к биодоступной фракции препарата у больных ММ по сравнению со здоровыми добровольцами. Распределение. In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%. соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0.01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день (мг/дн), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата. Метаболизм и выведение. Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов. По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP)l, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТЗ, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2. Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump - насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ или ОСТ2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в рекомендованных дозах (5- 25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ. Пожилые паииепты. Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии. Почечная недостаточность. Смах не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4- часового сеанса диализа. Печеночная недостаточность. Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 и <1,5 х ВГН, верхняя граница нормы, или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено. Другие внутренние факторы. Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов. Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Доклинические данные по безопасности. По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/дн у грызунов. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/дн, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/дн в течение 20 нед. приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/дн в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/ эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/дн, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC. В исследованиях мутагенности т vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

Показания к применению

Для лечения взрослых пациентов с ранее не леченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Способ применения и дозировка

Лечение препаратом Ревлимид необходимо проводить под наблюдением врача химиотерапевта. Ревлимид предназначен только для приема внутрь. Капсулы, содержащие леналидомид, нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой. Впервые диагностированная ММ. Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Пошаговое снижение дозы. Начальная доза леналидомида 25 мг, дексаметазона 40мг. Доза 1-го уровня леналидомида 20 мг, дексаметазона 20мг. Доза 2-го уровня леналидомида 15 мг, дексаметазона 12мг. Доза 3-го уровня леналидомида 10 мг, дексаметазона 8мг. Доза 4-го уроаня леналидомида 5 мг, дексаметазона 4мг. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/дн в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза леналидомида для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести составляет 10 мг 1 раз в день. Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана ТТСК. Рекомендуемая доза. Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18мг/кг и преднизолона 2 мг/кг внутрь на 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом в дозе 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии Рекомендуемая начачьная доза препарата Ревлимид составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28- дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1 -4 дни каждого последующего 28-дневного цикла. Если с момента пропущенного приема препарата Ревлимид прошло менее 12 ч, пациент может принять пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч- пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза препарата Ревлимид должна быть принята на следующий день, в обычное время. Дети и подростки. Безопасность и эффективность леналидомида у пациентов младше 18 лет не установлена. Пожилые пациенты (старше 65 лет). Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить б льшую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек. Применение у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным дать рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных. Применение у пациентов с нарушением функции почек. Леналидомид выделяется главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменение дозы Ревлимида.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности. Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции. Детский возраст (по соображениям безопасности). С ОСТОРОЖНОСТЬЮ У пожилых пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе). При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией. У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы препарата Ревлимид содержат лактозу. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Беременность. Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии, для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций. Период грудного вскармливания. Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено. Фертильность. Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200-500 раз, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей. Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/дн. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.

Побочное действие

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона. Серьезными НЛР, более часто наблюдаемыми (>5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, были: пневмония (9,8%); почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%). Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23.1%), кашель (22,7%). гипертермия (21,4%). а также мышечные спазмы (20,5%). Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Серьезными НЛР, более часто (>5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида, были: фебрильная нейтропения (6,0%); анемия (5,3%). Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23.7%). ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии. У больных ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном. наиболее часто встречались следующие НЛР: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%). К наиболее тяжелым НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона относились: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии); нейтропения 4 степени тяжести. Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы препаратов Ревлимид/дексаметазон. Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1 /10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто базалиома, плоскоклеточный рак кожи. Cо стороны крови и лимфатической системы: очень часто тромбоцитопения, нейтропения, анемия, геморрагические нарушения, лейкопения; часто панцитопения; нечасто гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия. Cо стороны иммунной системы: нечасто реакции гиперчувствительности. Со стороны эндокринной системы: часто гипотиреоз. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто гипокалиемия, снижение аппетита; часто гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание. Нарушения психики: очень часто депрессия, бессонница; нечасто потеря либидо. Со стороны нервной системы: очень часто периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль; часто атаксия, нарушение равновесия. Со стороны органа зрения: очень часто нечеткость зрения; часто снижение остроты зрения, катаракта. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах. Со стороны сердца: часто фибрилляция предсердий, брадикардия; нечасто аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия. Со стороны сосудов: очень часто тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии); часто артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто одышка, носовое кровотечение. Со стороны ЖКТ: очень часто запор, диарея, тошнота, рвота; часто желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве), боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия; нечасто колит, тифлит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто отклонение значений функциональных проб печени от нормы; нечасто печеночная недостаточность; частота неизвестна острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто сыпь; часто крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема; нечасто нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани; часто мышечная слабость, отечность суставов, миалгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто гематурия, задержка мочи, недержание мочи; нечасто приобретенный синдром Фанкони. Со стороны половых органов и молочной железы: часто эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб); часто боль в груди, летаргия. Лабораторные и инструментальные данные: часто повышение концентрации С реактивного белка. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто падение, ушиб. Дополнительная информация. Тератогенностъ. Леналидомид является структурным аналогом талидомида - активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности. Нейтропения и тромбоиитопеиия Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона. При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто. На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени. Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид всочетании с мелфаланом и преднизолоном. Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще. Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени сопровождалось повышением частоты развития иейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0,0%). Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9.9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Венозная тромбоэмболия. Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном этот риск был ниже. Одновременное назначение эритропоэгических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов. Инфаркт миокарда. У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи возникновения инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска. Геморрагические осложнения. Геморрагические осложнения. указаны в соответствии с системно-органной классификацией: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы). Аллергические реакции. Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствителыюсти. Сообщается в возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Тяжелые кожные реакции. Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида. Первичные злокачественные опухоли другой локализации. Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Случаи ОМЛ наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и ТГСК (см. «Особые указания»). ОМЛ не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Нарушения со стороны печени. В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Рабдомиолиз.Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами. Заболевания щитовидной железы.Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза. Заболевания желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействие

Эрнтропоэтическне лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном. Пероральные контрацептивы: не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6. CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе, гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности. Варфарнн: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако, неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом. Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/дн увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с ДИ (Доверительным Интервалом) 90 %[0,52%-28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина. Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения. Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/дн) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/дн. Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp): леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг 2 раза в дн), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Особые указания

Лечение препаратом Ревлимид необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта. Программа предохранения от беременности. Неукоснительное соблюдение всех требовании Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин. Для женщин с несохранённым репродуктивным потенциалом: женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов: возраст > 50 лет и длительность естественной аменореи > 1 года; ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом; двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе; генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки; аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала. Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия: женщина должна знать о вероятном тератогенном действии препарата Ревлимид на плод; должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения; даже в случае аменореи должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию; быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность; должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность; должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб; должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом. Применение у мужчин. Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия: мужчина должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом; должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки и/или завершения лечения; должен понимать, что, если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии препаратом Ревлимид, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу. Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию; получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы. Правила контрацепции: женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии препаратом Ревлимид, даже во время перерывов в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от гетеросексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода. Следующие примеры можно отнести к эффективным методам контрацепции: Подкожные гормональные импланты; внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел; депо-препараты медроксипрогестерон ацетата; перевязка маточных труб; вазэктомия партнера (подтвержденная двумя отрицательными анализами семенной жидкости); прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел). Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне комбинированной терапии леналидомидом. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона. Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из