Ребетол капс. 200 мг №140

Наименование

Ребетол капс. 200 мг №140

Производитель / Страна

Шеринг-Плау / Бельгия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Рибавирин

Состав

Действующее вещество: рибавирин 200,0 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 50,0 мг, лактозы моногидрат 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6,0 мг, магния стеарат 4,0 мг.

Фармакологическая группа

Противовирусные - нуклеозиды

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С (ВГС), или подавления репликации ВГС ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина в физиологических концентрациях не обнаружено. Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации. ВГС (РНК вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при хронической форме, неэффективно. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b пациентов с гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b проявляет противовирусное действие, в частности, против ВГС, неизвестен. Фармакокинетика. Всасывание. Рибавирин быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Тmах=1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма происходит медленно. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 час. соответственно. Рибавирин всасывается почти полностью; лишь около 10% меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с эффектом «первичного прохождения» через печень. Существует линейная зависимость между дозой и площадью под кривой «концентрация - время» (АUС) при приеме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы. Распределение. Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Было показано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа е1 (нитробензилтиоинозин-чувствительного). Переносчик этого типа присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60:1. Высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах. Метаболизм. Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: обратимым фосфорилированием и гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты (триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками. Выведение. При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах в плазме крови; соотношение АUС 12ч при многократном и однократном приеме равно 6:1. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составлял около 298 ч, что, по-видимому, отражает его замедленное выведение из жидкостей и тканей организма, исключая плазму крови. Было изучено содержание рибавирина в семенной жидкости. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Несмотря на это, системная экспозиция рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, была очень низкой по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови. Биодоступность рибавирина при приеме однократной дозы внутрь повышается при одновременном приеме пищи с высоким содержанием жиров (АUС и Сmах увеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в данном исследовании происходило по причине замедленного кишечного транзита рибавирина или измененного значения рН. Клиническая значимость результатов исследования приема однократной дозы неизвестна. В клиническом исследовании по оценке эффективности для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей. Фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой (клиренс креатинина > 90 мл/мин) изменяется, а именно наблюдается увеличение АUС и максимальной концентрации рибавирина в крови (Сmax). Данное изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется. Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с легкой, средней или тяжелой степени печеночной недостаточности (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев. Отдельная оценка фармакокинетических параметров у пожилых пациентов (старше 65 лет) не проводилась. Однако в фармакокинетических исследованиях популяции возраст не был ключевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина. Основным фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина, является функция почек. Фармакокинетический анализ популяции проводился с использованием случайным образом отобранных значений концентрации рибавирина в сыворотке крови по данным четырех клинических исследований. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариантами являлись масса тела, пол, возраст и концентрация креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс был на 20% выше, чем у женщин. Клиренс повышался с массой тела и снижался в возрасте старше 40 лет. Влияние данных ковариант на клиренс рибавирина имеет ограниченную клиническую значимость из-за значительной остаточной вариабельности, не учитываемой данной моделью. Фармакокинетические параметры рибавирина у детей от 3 до 18 лет схожи с таковыми у взрослых.

Показания к применению

Тройная терапия: Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип ] вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным. Двойная терапия: Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Препарат Ребетол в качестве монотерапии не применяется. Пациенты, ранее не получавшие терапию. Взрослые: тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени; двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном- альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, которые ранее не получали терапию; двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией. Дети от 3 до 18 лет: двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b (препаратом Интрон® А) или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось. При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая. Пациенты, ранее получавшие терапию. Взрослые: тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным; двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной; двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с интерфероном альфа-2b, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению интерферона альфа, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.

Способ применения и дозировка

Внутрь. Доза препарата Ребетол рассчитывается на основании массы тела пациента. Капсулы препарата Ребетол должны приниматься внутрь ежедневно (утром и вечером) во время приема пищи. Специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата не требуется. Лечение должен начинать и затем постоянно контролировать терапевт с опытом лечения хронического гепатита С. Препарат Ребетол должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b (тройная терапия). Информация по применению боцепревира, пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b представлена в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов. Рекомендуемые дозы. Взрослые пациенты: Доза препарата Ребетол рассчитывается на основании массы тела пациента. Препарат Ребетол должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделя) либо интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ Зраза в неделю). Выбор комбинированной схемы основывается на особенностях заболевания пациента. Применяемые препараты должны отбираться на основании предполагаемой эффективности и безопасности комбинированной терапии индивидуально для каждого пациента. Информация о применении боцепревира в тройной терапии представлена в инструкции по применению боцепревира. Доза препарата Ребетол на основании массы тела для пациентов только с ВГС или ко-инфекцией ВГС/ВИЧ любого генотипа. Количество капсул по 200 мг. Масса тела пациента < 65 кг, ежедневная доза препарата Ребетол 800 мг, 2 капсулы утром, 2 капсулы вечером. Масса тела пациента 65 - 80 кг, ежедневная доза препарата Ребетол 1000 мг, 2 капсулы утром, 3 капсулы вечером. Масса тела пациента 81-105 кг, ежедневная доза препарата Ребетол 1200 мг, 3 капсулы утром, 3 капсулы вечером. Масса тела пациента >105 кг, ежедневная доза препарата Ребетол 1400 мг, 3 капсулы утром, 4 капсулы вечером. Дети от 3 до 18 лет (двойная терапия). Доза препарата Ребетол для детей от 3 до 18 лет должна рассчитываться на основании массы тела, доза пэгинтерферона альфа-2Ь и интерферона альфа-2b (препарата Интрон А) - на основании площади поверхности тела. Применение при нарушении функции почек: Фармакокинетика рибавирина изменяется у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения явного клиренса креатинина у данных пациентов. Таким образом, до начала терапии препаратом Ребетол рекомендуется оценить функцию почек у всех пациентов. Пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин не могут принимать препарат. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под более тщательным контролем на предмет развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке увеличится до >0,02 г/л , то лечение препаратом Ребетол и пэгинтерфероном альфа-2b/интерфероном альфа-2b необходимо отменить. Применение при нарушении функции печени: Между приемом рибавирина и функциями печени не установлено фармакокинетической взаимосвязи. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата Ребетол у пациентов с нарушением функции печени. Применение рибавирина противопоказано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или декомпенсированным циррозом печени. Применение у пожилых людей (старше 65 лет): Не наблюдается значительной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста пациента. Однако, как и у более молодых пациентов, перед началом применения препарата Ребетол необходимо оценить функцию почек. Применение у пациентов моложе 18 лет: Препарат Ребетол может применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или bинтерфероном альфа-2Ь у детей от 3 до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Ребетолив комбинации с другими формами интерферона (т.е. не альфа-2b) у данной категории пациентов не изучались. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ: У пациентов, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) в комбинации с рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b, может наблюдаться повышенный риск развития митохондриальной токсичности, лактат- ацидоза и декомпенсации заболеваний печени. Необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных средств.

Противопоказания

Гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг. Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению. Выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет). Хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа. Тяжелые нарушения функции печени (классы В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени. Гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия). Цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью >6). Заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции. Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания. Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях); тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких); сахарный диабет с кетоацидотической комой; нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга; комбинированное лечение с использованием ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза); выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых). ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. Беременность: Во время беременности применение препарата Ребетол противопоказано. Фертильность. Доклинические данные: Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на сперматогенез. Тератогенность: в проведенных исследованиях значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал рибавирина был продемонстрирован у всех видов животных, при этом минимальная доза рибавирина составляла одну двадцатую от рекомендуемой дозы для человека. Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность. Женщины детородного возраста/контрацепция женщин и мужчин. Пациенты женского пола: препарат Ребетол противопоказан для применения у беременных. Необходимо принимать особые меры во избежание наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Ребетол не должно быть начато до получения отрицательного теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии; тесты на беременность должны проводиться ежемесячно. Если во время лечения или в течение 4 месяцев после него наступает беременность, то пациентку необходимо предупредить о риске значительного тератогенного воздействия рибавирина на плод. Пациенты мужского пола и их партнерши-женщины: необходимо принимать особые меры во избежание беременности у партнерш пациентов-мужчин, принимающих препарат Ребетол. Накопление рибавирина происходит внутриклеточно, при этом он очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, попадающий в сперму, тератогенные или генотоксичные эффекты на эмбрион/плод человека. По данным приблизительно 300 беременностей, при которых отец ребенка принимал рибавирин, не было установлено повышенного риска развития патологий плода или какого-либо особого вида нарушения внутриутробного развития по сравнению с общей популяцией. Тем не менее, пациенты-мужчины или их партнерши-женщины должны применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Ребетол и в течение 7 месяцев после лечения. Пациентам-мужчинам, чьи партнерши-женщины беременны, необходимо использовать презерватив для минимизации передачи рибавирина партнерше. Период грудного вскармливания: Неизвестно, выделяется ли рибавирин с грудным молоком. Из-за возможных нежелательных реакций у младенцев при кормлении грудью перед началом терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочное действие

Нежелательные реакции представлены по классам органов и систем в порядке уменьшения частоты в соответствии со следующими категориями: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до < 1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно. Инфекционные заболевания: очень часто - вирусные инфекции, фарингит; часто - бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекции дыхательных путей, бронхит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевых путей; нечасто - инфекции в месте введения, инфекция нижних дыхательных путей; редко - пневмония. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто - неуточненные новообразования. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; очень редко - апластическая анемия; неизвестно - истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность; редко - саркоидоз, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния), неизвестно - синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию. Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, гипертиреоз. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипертриглицеридемия. Со стороны психики: очень часто - депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; часто - суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, снижение либидо, апатия, тревожные сновидения, плаксивость; нечасто - суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации, редко -биполярное расстройство; очень редко - суицид; неизвестно - гомицидапьные мысли, мания, изменение психического статуса. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушения концентрации внимания; часто - амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкуса, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращения вкуса; нечасто - нейропатия, периферическая нейропатия, редко - судорожные припадки (судороги); очень редко - кровоизлияние в мозг, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия; неизвестно - паралич лицевого нерва, мононейропатии. Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, патология слезных желез, сухость глаз; редко - кровоизлияния в сетчатку, ретинопатии (включая отек желтого пятна), тромбоз артерий сетчатки, тромбоз вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения, экссудат в сетчатке. Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах. Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто - инфаркт миокарда; редко - кардиомиопатия, аритмия; очень редко - ишемия сердца; неизвестно - перикардиальный выпот, перикардит. Со стороны сосудов: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, «приливы»; редко - васкулит; очень редко - ишемия периферических тканей. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - носовое кровотечение, респираторные нарушения, заложенность дыхательных путей, синусит, отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель; очень редко - легочные инфильтраты, пневмонит, интерстициальный пневмонит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе; часто - язвенный стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, частый жидкий стул, поражения зубов, запор, метеоризм; нечасто - панкреатит, боль в полости рта; редко - ишемический колит; очень редко - язвенный колит; неизвестно - нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов, пигментация языка. Со стороны гепатобилиарной системы: часто - гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия; очень редко - гепатотоксичность (в том числе с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто - псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей; редко - саркоидоз кожи; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная экссудативная эритема. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; часто - артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечности; нечасто - боль в костях, мышечная слабость, редко - рабдомиолиз, миозит. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - частое мочеиспускание, полиурия, нарушение показателей мочи; редко - нарушение функции почек, почечная недостаточность; очень редко - нефротический синдром. Со стороны системы репродуктивных органов и молочных желез: часто - женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (без указания точного диагноза). Со стороны организма в целом, а также реакции в месте введения: очень часто - воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; часто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, нарушение ощущений, жажда; нечасто - отек лица; редко - некроз места инъекции. Лабораторно-инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - сердечный шум. Дети от 3 до 18 лет (только двойная терапия). Инфекционные заболевания: очень часто - вирусная инфекция, фарингит; часто - грибковая инфекция, бактериальная инфекция, инфекции легких, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, герпес полости рта, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит; нечасто - пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто - неуточненные новообразования. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия. Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; часто - гипертиреоз, вирилизм. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита; часто - гипертриглицеридемия, гиперурикемия. Со стороны психики: очень часто - депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность; часто - суицидальные мысли, агрессивное поведение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, поведенческое расстройство, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменения настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, патологические сновидения, апатия; нечасто - нарушения поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, тревожные сновидения. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - гиперкинезы, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушения концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто - невралгия, летаргия, психомоторное возбуждение. Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения со стороны слезных желез; нечасто - кровоизлияния в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия. Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго. Со стороны сердца: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения. Со стороны сосудов: часто - бледность кожных покровов, «приливы»; нечасто - понижение артериального давления. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, учащенное дыхание, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, чихание, боль в глотке; нечасто - свистящее дыхание, дискомфорт в носу. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, боль в верхних отделах живота, рвота, диарея, тошнота; часто - язвы в ротовой полости, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагиальный рефлюкс, нарушения со стороны прямой кишки, запор, жидкий стул, зубная боль, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в желудке, боль в ротовой полости; нечасто - гингивит. Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушение функции печени; нечасто - гепатомегалия. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция, сыпь; часто - зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, потливость, акне, заболевания кожи, нарушения структуры ногтей, обесцвечивание кожи, сухость кожи, эритема, гематома; нечасто - патологическая пигментация, атопический дерматит, шелушение кожи. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, мышечные боли; часто - боль в конечности, боль в спине, мышечные контрактуры. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - энурез, расстройства мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия. Со стороны системы репродуктивных органов и молочных желез: часто - женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушения со стороны влагалища, мужчины: боль в яичке; нечасто - женщины: дисменорея. Со стороны организма в целом: очень часто - воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, усталость, утомляемость, лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность; часто - боль в грудной клетке, отеки, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость места инъекции, чувство холода; нечасто - дискомфорт в грудной клетке, боль в области лица, уплотнение места инъекции. Лабораторно-инструментальные данные: очень часто - снижение скорости роста (уменьшение роста и/или массы тела на данный возраст); часто - повышение концентрации ТТГ, повышение концентрации тиреоглобулина; нечасто - положительные антитела к щитовидной железе. Травмы и отравления: часто - повреждения кожи; нечасто - контузия. Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях применения препарата Ребетол/пэгинтерферона альфа-2b были легкими или средними. Снижение концентрации гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и увеличение билирубина может потребовать уменьшения дозы или отмены терапии. Хотя в клинических исследованиях при лечении препаратом Ребетол/пэгинтерфероном альфа-2b наблюдались изменения лабораторных значений, через несколько недель после окончания терапии они приходили к нормальным показателям.

Передозировка

Симптомы передозировки не наблюдались. Лечение: Антидот неизвестен, гемодиализ и перитонеальный диализы неэффективны, лечение симптоматическое.

Взаимодействие

Изучение взаимодействия с другими лекарственными средствами проводилось только с участием взрослых пациентов. Рибавирин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450. Данные токсических исследований не свидетельствуют о том, что рибавирин индуцирует ферменты печени. Таким образом, существует лишь минимальная возможность взаимодействий, связанных с изоферментами цитохрома Р450. Рибавирин, оказывая ингибирующий эффект на инозинмонофосфатдегидрогеназу, может нарушать метаболизм азатиоприна, приводя к накоплению 6-метилтиоинозин монофосфата, что способствует появлению миелотоксичности у пациентов, принимающих азатиоприн. Необходимо избегать одновременного применения пэгилированных интерферонов альфа и рибавирина с азатиоприном. Исследований взаимодействия препарата Ребетол и других лекарственных средств, за исключением пэгинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов, не проводилось. Интерферон альфа-2b: в фармакокинетическом исследовании с применением многократных доз не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Антациды: при одновременном применении антацида, содержащего магний, алюминий или симетикон, биодоступность рибавирина 600 мг снижалась; АUС-снижалась на 14%. Возможно, что уменьшение биодоступности рибавирина в данном исследовании было вызвано задержкой транспорта рибавирина или изменением рН. Данное взаимодействие не признано клинически значимым. Аналоги нуклеозидов: применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактат-ацидоза. Рибавирин увеличивает количество фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Данная активность может повышать риск развития лактат-ацидоза, вызванного аналогами пуриновых нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Были зарегистрированы случаи митохондриальной токсичности, в частности, лактат-ацидоза и панкреатита, причем некоторые имели летальный исход. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии. Возможность взаимодействий может сохраняться до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения терапии рибавирином из-за длинного периода полувыведения. Нет данных о том, что рибавирин взаимодействует с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы. В литературе представлены противоречивые данные об одновременном применении абакавира и рибавирина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получающие АРТ, содержащую абакавир, могут находиться в группе риска развития более слабого ответа на терапию пэгилированным интерфероном/рибавирином. При одновременном применении данных препаратов необходимо соблюдать осторожность.

Особые указания

На основании результатов клинических исследований можно утверждать, что применение рибавирина в виде монотерапии не является эффективным и препарат Ребетол не может применяться в виде монотерапии. Безопасность и эффективность были установлены только для комбинированной терапии рибавирином и растворами для инъекций пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b. Нарушения психики и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС). При проведении комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6 месяцев после отмены лечения у некоторых пациентов наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности, депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида. У детей от 3 до 18 лет, принимавших препарат Ребетол в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались более часто, чем у взрослых (2,4% по сравнению с 1%) во время лечения и в течение последующего 6-месячного периода наблюдения. Как и у взрослых, у детей от 3 до 18 лет наблюдались другие нежелательные психические реакции (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). Другие эффекты со стороны ЦНС, включающие в себя агрессивное поведение (иногда направленное против других, например, гомицидальные мысли), биполярное расстройство, манию, спутанность и изменение сознания, также наблюдались при применении интерферонов альфа. У пациентов должен проводиться тщательный контроль признаков или симптомов психических заболеваний. Наличие или анамнез тяжелых психических заболеваний. Если лечение препаратом Ребетол в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимым у взрослых пациентов с наличием или имеющихся в анамнезе тяжелых психических заболеваний, оно должно быть начато только после соответствующей диагностики и лечения психических заболеваний. Применение препарата Ребетол и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b у детей от 3 до 18 лет с наличием или анамнезом тяжелых психических заболеваний противопоказано. Пациенты с расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ. При лечении интерфероном альфа пациенты с гепатитом С, страдающие расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ (алкоголь, марихуана и т.д.), входят в группу пациентов с повышенным риском развития психических заболеваний или ухудшением уже существующих. Если лечение интерфероном альфа для данных пациентов является необходимым, то наличие сопутствующих психических заболеваний и возможное злоупотребление психоактивными веществами должны быть тщательно оценены перед началом терапии. Для оценки, лечения и наблюдения за пациентами могут быть привлечены сп