Ранвэк табл. с пролонг. высвоб. п.п.о. 15мг №28

Наименование

Ранвэк табл. с пролонг. высвоб. п.п.о. 15мг №28

Производитель / Страна

ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В./ЭббВи С.р.Л. / Ирландия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Упадацитиниб

Состав

Действующее вещество: Упадацитиниба гемигидрат (в пересчете на безводный Упадацитиниб) - 15,4 (15,0) мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2208, 3550 мПас, маннитол, винная кислота, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивные средства (иммуносупрессоры)

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Механизм действия. Янус-киназы (JAК) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAК-белками: JAК1, JAК2, JAКЗ и ТYК2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки- переносчики сигнала и активаторы транскрипции (SТАТ). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAК1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAК2 важен для созревания эритроцитов, JAКЗ принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов. Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAК1. Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAК1 по сравнению с JAК2 и JAКЗ. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAК1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAК2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAКЗ. Фармакодинамические эффекты. Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования SТАТЗ и ингибирование ИЛ-7- индуцированного фосфорилирования SТАТ5. Прием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAК1/JAК2) фосфорилирования SТАТЗ и ИЛ-7-индуцированного (JAК1/JAКЗ) фосфорилирования SТАТ5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 час после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата. Лимфоциты. У пациентов с ревматоидным артритом во время лечения упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до недели 36. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения. Иммуноглобулины. В контролируемом периоде у пациентов с ревматоидным артритом во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации lgG и lgМ в крови по сравнению с исходными значениями; однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных значений. Высокочувствительный С-реактивный белок. У пациентов с ревматоидным артритом во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения. Кардиоэлектрофизиология. Влияние упадацитиниба на длину интервала QТс оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QТс в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови. Фармакокинетика. В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Препарат достигает равновесных концентраций в плазме крови в течение 4х дней с незначительным аккумулированием после применения один раз в сутки в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК. Всасывание. Тmax - 2-4ч .Влияние пищи с высоким содержанием жиров (по сравнению с приемом натощак), клинически значимое влияние отсутствует АUС 29%, Сmах 39%. Распределение. Связывание с белками плазмы крови (%) 52. Коэффициент распределения лекарственного вещества в крови/плазме 1,0. Метаболизм. Метаболизм СYРЗА4, СУР2D6 (незначительно). Активные метаболиты отсутствуют. Выведение. Период полувыведения в конечной фазе (T1/2) 9-14 ч. Выведение с мочой в неизменном виде 24%*. Выведение с калом в неизменном виде 38%*. Выведение в виде метаболитов 34%*. * На основании введения единичной дозы раствора [14С] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение АUС упадацитиниба было на 18%, 33% и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Значение Сmах упадацитиниба у пациентов с нормальной функцией почек было сходным с таковым у пациентов с нарушенной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение АUС упадацитиниба было на 28% и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение Сmах упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось. Индивидуальные факторы. Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Фармакокинетика упадацитиниба сопоставима у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику упадацитиниба. Метаболизм упадацитиниба in vitro опосредован цитохромом СYРЗА4 при минимальном участии цитохрома СYР2D6. Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами: Кетоконазол 400 мг 1 р/сут х 6 дней, упадацитиниб 3 мг однократно. Отношение (90% ДИ): Cmах 1,70 (1,55-1,89), АUС 1,75 (1,62-1,88. При длительном лечении применять с осторожностью. Рифампицин 600 мг 1 р/сут х 9 дней, упадацитиниб 12 мг однократно. Отношение (90% ДИ): Cmах 0,49 (0,44-0,55), АUС 0,39 (0,37-0,42). Может снизить эффективность ДИ - доверительный интервал. Сравнение соотношения значений Сmах и АUС при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применения с другими лекарственными препаратами. Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением. Метотрексат, ингибиторы ОАТР1В и лекарственные препараты, изменяющие рН (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью СYР2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы СYР2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Потенциальное влияние упадацитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов. Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, являющихся субстратами цитохрома СYР1А2, СYР2В6, СYР2D6, СYР2С19 CYР2С9. Краткая информация клинических исследованиях. Ревматоидный артрит. Препарат РАНВЭК сравнивался с плацебо в исследованиях SELECT-СОМРARE, SELECT-NEХТ и SELEСТ-ВЕYOND; метотрексатом - в исследованиях SELЕСТ-ЕАRLY и SELЕСТ-МONOTHERAРY; адалимумабом - в исследовании SELЕСТ-СОМРАRЕ. Изучаемая популяция включала следующих пациентов: метотрексат-наивные (SELЕСТ-ЕАRLY); с недостаточным ответом на терапию метотрексатом (SЕLЕСТ-МONOTHERAРY и SELЕСТ-СОМРАRЕ); с неадекватным ответом на традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (SELECT-NEХТ); с неадекватным ответом на хотя бы один генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) или его непереносимостью (SELEСТ-ВЕYOND). Во всех исследованиях достоверно большая доля пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг (в виде монотерапии или в комбинации с традиционными БПВП), достигали следующих результатов: Достижение низкой активности заболевания (по индексу DАS28 - СРБ < 3,2) и клинической ремиссии (DАS28 - СРБ <2,6) в сравнении с пациентами, получавшими плацебо, метотрексат или адалимумаб. В сравнении с группой адалимумаба уже на неделе 8 был получен достоверно более выраженный ответ, который поддерживался до недели 48. При применении упадацитиниба по сравнению с плацебо, метотрексатом и адалимумабом наблюдались достоверно более высокие уровни достижения клинической ремиссии, определяемой как значения CDА1 <2,8, SDА1 <3,3, а также Вооlеаn. В целом частота достижения низкой активности заболевания и клинической ремиссии была сопоставима в различных популяциях пациентов, получавших упадацитиниб. Ответы АСR20, АСR50 и АСR70 на 12-й неделе в сравнении с препаратами сравнения (плацебо, метотрексат и адалимумаб), кроме АСR70 в сравнении с плацебо в исследовании SELECT-ВЕYOND. Эффективность лечения проявлялась быстро во всех компонентах оценки. Значительно более выраженные ответы АСR20 наблюдались уже на первой неделе лечения. Устойчивый ответ на лечение сохранялся как в комбинации с метотрексатом, так и в монотерапии, с поддержанием АСR20/50/70 в течение не менее одного года. Улучшение отдельных составляющих АСR, включая число болезненных и припухших суставов, общие оценки пациентом и врачом, индекс НАQ-Dl, оценку боли и значения высокочувствительного СРБ, в сравнении с применением плацебо или монотерапии метотрексатом. Ответы АСR20/50/70 в течение недель 12-48 в сравнении с адалимумабом. Более выраженное подавление прогрессирования структурных повреждений суставов в сравнении с плацебо на неделях 26-48 и в качестве монотерапии в сравнении с метотрексатом на неделе 24. Статистически значимые результаты были также достигнуты в отношении оценки эрозий и оценки сужения суставной щели. Доля пациентов, не имевших признаков прогрессирования заболевания при рентгенографическом исследовании (изменение mТSS<0), была значительно выше в группе РАНВЭК 15 мг в сравнении с группой плацебо на неделях 26-48 и в сравнении с группой метотрексата на неделе 24. Улучшение физической функции в сравнении с препаратами сравнения (плацебо, метотрексат, адалимумаб) по оценке опросника НАQ-Dl. Улучшение по сравнению с плацебо наблюдались уже на неделе 1 и сохранялись до 60 недель, а также по сравнению с адалимумабом на неделе 8 с сохранением вплоть до недели 48. Значительное уменьшение боли по сравнению с препаратами сравнения (плацебо, метотрексат и адалимумаб) на неделях 12/14, этот ответ на терапию сохранялся до 48-60 недель. Существенно более выраженное снижение боли наблюдалось уже на неделе 1 по сравнению с плацебо и на неделе 4 по сравнению с адалимумабом. Более выраженное снижение средней продолжительности и тяжести утренней скованности в суставах в сравнении с плацебо и метотрексатом. Более существенное снижение выраженности утренней скованности в суставах наблюдалось также в сравнении с адалимумабом. Псориатический артрит. РАНВЭК сравнивали с плацебо в исследованиях SЕLЕСТ-РsА1 (популяция с недостаточным ответом на предшествующую терапию стандартными небиологическими БПВП) и SЕLЕСТ-РsА 2 (популяция с недостаточным ответом на предшествующую терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП)), а также сравнивали с адалимумабом в исследовании SЕLЕСТ-РsА1. В исследовании SЕLЕСТ-РsА1 была показана не меньшая эффективность препарата РАНВЭК в дозе 15 мг по сравнению с адалимумабом на неделе 12 по достижению ответа АСR20. По сравнению с применением плацебо достоверно большая доля пациентов, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе в дозе 15 мг, достигла следующих показателей: ответ АСR20 и улучшение оценки по опроснику НАQ-Dl на неделе 12; минимальная активность заболевания и разрешение энтезита на неделе 24; ответы РАSl75 и slGA на неделе 16. Большая доля пациентов (номинальное значение р < 0,05), получавших РАНВЭК в дозе 15 мг, достигла следующих результатов. Ответы АСR50, АСR70 на неделе 12 и разрешение дактилита на неделе 24 в сравнении с плацебо; Ответы АСR20, АСR50 и АСR70 на неделе 24 в сравнении с адалимумабом; Ответы РАSl90/100 на неделе 16 в сравнении с плацебо; Улучшение отдельных составляющих АСR, включая число болезненных и припухших суставов, общие оценки пациентом и врачом, индекс НАQ-Dl, оценки боли и значений высокочувствительного СРБ, в сравнении с применением плацебо на неделях 12 и 24. В сравнении с адалимумабом при применении препарата РАНВЭК наблюдались более значительные улучшения в оценке боли и общей оценке пациентами своего состояния на неделе 24, а также улучшение индекса НАQ-Dl на неделях 12 и 24. Достоверно большее улучшение физического компонента оценки качества жизни согласно опроснику SF-36 относительно исходного уровня на неделе 12 в сравнении с плацебо. В сравнении с плацебо наблюдалось более выраженное улучшение ментального компонента, а также всех 8 доменов шкалы SF-36 (физическое функционирование, телесная боль, жизненная активность, социальное функционирование, ролевая деятельность, общее здоровье, эмоциональное состояние и психическое здоровье). Также наблюдалось улучшение показателей физического компонента по шкале SF-36 в сравнении с адалимумабом. На неделе 12 по сравнению с группой плацебо наблюдалось снижение утомляемости по сравнению с исходным уровнем при ее измерении по шкале FАСlТ-F. Снижение выраженности симптомов псориатического спондилита по сравнению с исходным уровнем при их оценке с помощью Батского индекса активности заболевания при анкилозирующем спондилите (ВАSDАl) и оценке активности заболевания при анкилозирующем спондилите (АSDАS) на неделе 24 при сравнении с плацебо. Также наблюдались более выраженные улучшения по сравнению с адалимумабом на неделе 24. Значительно более выраженное подавление прогрессирования структурных повреждений суставов в сравнении с плацебо на неделе 24. Статистически значимые результаты были также достигнуты в отношении оценки эрозий и оценки сужения суставной щели. На неделе 24 доля пациентов, не имевших признаков прогрессирования заболевания при рентгенографическом исследовании (изменение mТSS < 0), была больше в группе РАНВЭК 15 мг в сравнении с группой плацебо. Уровень ответа для всех измерений сохранялся до недели 56 включительно. Эффективность лечения проявлялась быстро во всех компонентах оценки. Значительно более выраженные ответы АСR20 наблюдались во время терапии препаратом РАНВЭК уже на неделе 2. В отношении основных и дополнительных конечных точек наблюдались сопоставимые ответы на монотерапию препаратом РАНВЭК или в комбинации в небиологическими БПВП. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была показана независимо от разделения на подгруппы, включающие исходный ИМТ и уровень высокочувствительного СРБ, а также число ранее применяемых небиологических БПВП (< 1 или > 1). Анкилозируюший спондилит. Препарат РАНВЭК сравнивали с плацебо в исследовании SELEСТ-АХIS 1 (популяция пациентов с недостаточным ответом на НПВС и не получавших ранее ГИБП). К неделе 14 достоверно большая часть пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, достигла следующих результатов: ответа АSАS40, частичной ремиссии по критериям АSАS, ответа ВАSDАI50 и изменения значения АSDАS-СРБ относительно исходного. К неделе 14 значительно большая часть (номинальное значение р< 0,001) пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, достигла следующих результатов: Ответ АSАS20, неактивное заболевание АSDАS, низкая активность заболевания и значительное улучшение АSDАS. Улучшение отдельных компонентов АSАS, включая общую оценку пациентом активности заболевания, общую оценку воспаления и боли в спине в сравнении с плацебо. Значительное улучшение физической функции по оценке ВАSFI. Уменьшение боли в спине по оценке компонента АSАS «выраженность общей боли в спине», а также уменьшение общего уровня боли в шее, спине и в области таза согласно результатам ответов на вопрос 2 по индексу ВАSDАI. Также наблюдалось уменьшение периферической боли и отечности (вопрос 3 по индексу ВАSDI ) и ночной боли в спине. Уменьшение общей и ночной боли в спине наблюдалось уже на неделе 2. Значительное снижение выраженности МРТ-признаков воспаления в позвоночнике и в крестцово-подвздошном сочленении SРАRСС относительно исходного значения. Снижение признаков воспаления при оценке высокочувствительного СРБ. Эффективность лечения проявлялась быстро во всех компонентах оценки. Значительно более выраженные ответы АSАS40 наблюдались уже на неделе 2 лечения и сохранялись до недели 64. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была показана независимо от разделения на подгруппы по полу, исходному ИМТ, длительности симптомов АС и исходному уровню высокочувствительного СРБ. мг, достигла следующих показателей:- ответ АСR20 и улучшение оценки по опроснику НАQ-Dl на неделе 12; - минимальная активность заболевания и разрешение энтезита на неделе 24; ответы РАS175 и slGAА на неделе 16.

Показания к применению

Ревматоидный артрит. Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП. Псориатический артрит. Лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП. Анкилозирующий спондилит. Лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов

Способ применения и дозировка

Для приема внутрь. Принимать препарат можно независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая. Ревматоидный артрит. Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг один раз в сутки. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП. Псориатический артрит. Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг один раз в сутки. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП. Анкилозирующий спондилит. Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг один раз в сутки. Пропуск приема препарата. В случае пропуска приема препарата РАНВЭК его необходимо принять как можно скорее. Очередную запланированную дозу необходимо принять в соответствии с запланированным графиком. Прекращение приема препарата. Не рекомендуется начинать терапию препаратом РАНВЭК у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 500 клеток/мм^3, абсолютным числом нейтрофилов менее 1000 клеток/мм^3 или с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Терапию препаратом РАНВЭК необходимо прекратить в случае развития у пациента тяжелой инфекции на время, пока не будет обеспечен контроль инфекции (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованное прекращение приема препарата в связи с отклонениями лабораторных показателей. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН). Лечение следует прервать, если показатель АЧН ниже 1000 клеток/мм^3, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов. Абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ). Лечение следует прервать, если показатель АЧЛ ниже 500 клеток/мм^3, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов. Гемоглобин (Нb). Лечение следует прервать, если показатель Нb ниже 8 г/дл, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения. Трансаминазы печени. Лечение следует временно прервать при подозрении на медикаментозное поражение печени. Липиды. Лечение пациентов должно осуществляться в соответствии с международными клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии. Пациентов следует наблюдать через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса. Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы препарата не требуется. Исследования применения препарата РАНВЭК у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови, поскольку основной вклад в полное выведение упадацитиниба вносит внепочечный клиренс (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата РАНВЭК не рекомендовано у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение у пациентов пожилого возраста. Из 4381 пациентов, получавших лечение в пяти клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 906 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше. Из 1827 пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию в двух клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 274 пациента были в возрасте 65 лет и старше. Не наблюдалось различий в эффективности между пациентами пожилого и молодого возраста. Однако побочные эффекты, включая тяжелые инфекции, чаще наблюдались у людей пожилого возраста. Дети. Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата РАНВЭК у детей и подростков в возрасте до 18 лет. .

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены). С осторожностью. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата РАНВЭК у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами СYРЗА4. Не рекомендуется совместное применение препарата РАНВЭК с другими сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAК. Следует избегать применения препарата РАНВЭК у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного лекарственного препарата. Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода. В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу (15 мг) для крыс и кроликов соответственно. Далее, согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей. Предполагаемый риск развития основных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий. Клинические соображения. Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 недели беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении. Данные, полученные в ходе исследований на животных. В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг (дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 мг/кг/сутки и 25 мг/кг/сутки соответственно и были рассчитаны на основании значения АUС). В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой - 1,5 мг/кг/сутки. При введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сутки прием упадацитиниба приводил к увеличению частоты развития деформации плечевой кости и лопаточной кости. Кроме того, введение дозы 75 мг/кг/сутки приводило к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. Кроме того, при приеме доз 25 и 75 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба. В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сутки. Среди наблюдавшихся у кроликов нарушений развития, связанных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сутки, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сутки, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов. В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Препарат вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Не следует применять препарат РАНВЭК во время грудного вскармливания. Данные, полученные в ходе исследований на животных. После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный лекарственный препарат. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом. Контрацепция. В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов. Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата РАНВЭК и, по меньшей мере, в течение 4-х недель после окончания лечения. Фертильность. Исследования у животных не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Побочное действие

Опыт клинических исследований. Ревматоидный артрит. Всего в рамках клинических исследований 4443 пациента с ревматоидным артритом получали терапию упадацитинибом, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 принимали упадацитиниб в течение, по крайней мере, одного года. В исследованиях 3-й фазы 2630 пациентов получали, по крайней мере, 1 дозу лекарственного препарата 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение одного года. Были объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов, принимавшие по 15 мг препарата 1 раз в день, и 1042 пациентов, принимавших плацебо), для оценки безопасности применения лекарственного препарата в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 12-14 недель с момента начала терапии. Частота развития нежелательных реакций (> 1%) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг в плацебо- контролируемых исследованиях. РАНВЭК 15 мг. Нежелательная реакция п = 1035 (%): Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП)* 13,5; тошнота 3,5; кашель 2,2; лихорадка 1,2; увеличение массы тела 1,0. Плацебо. Нежелательная реакция п= 1042 (%): Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП)* 9,5; тошнота 2,2; кашель 1,0; лихорадка 0; увеличение массы тела 0,3. * ИВДП включает: острый синусит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей. Другие нежелательные реакции, о которых сообщалось менее чем у 1% пациентов в группе, получавшей препарат РАНВЭК 15 мг, и частота возникновения которых была выше, чем в группе плацебо до недели 12, включали пневмонию, опоясывающий герпес, простой герпес (включая герпес ротовой полости), кандидоз полости рта. Описание отдельных нежелательных реакций. Инфекции. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 27,4% по сравнению с 20,9% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 19,5% по сравнению с 24,0% в группе метотрексата. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы (2630 пациентов) составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития тяжелых инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 1,2% по сравнению с 0,6% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,4% в группе метотрексата. Общая частота развития тяжелых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении препарата частота развития тяжелых инфекций не нарастала. Туберкулез. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. В исследованиях, где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат, не было отмечено случаев развития туберкулеза как в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, так и в группе метотрексата в течение 12- 14 недель наблюдения. Общая частота развития активного туберкулеза при длительном лечении в группе препарата РАНВЭК в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет. Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития оппортунистических инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0,5% по сравнению с 0,3% в группе плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12-14 недель наблюдения. Частота развития данных инфекций в группе метотрексата составила 0,2%. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет. Злокачественные новообразования. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития злокачественных новообразований, за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК), в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила <0,1% по сравнению с <0,1% в группе плацебо за 12-14 недель наблюдения. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития злокачественных новообразований на 12-14 неделях наблюдения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,2% в группе метотрексата. Общая частота развития злокачественных заболеваний при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, за исключением НМРК, в программе клинического исследования составила 0,8 на 100 пациенто-лет. Перфорация полых органов желудочно-кишечного тракта. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0,2% по сравнению с 0% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель не было отмечено случаев развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и в группе метотрексата. Общая частота развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта при длительной терапии в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,08 случая на 100 пациенто-лет. Тромбоз. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, было отмечено 2 случая (0,2%) развития венозной тромбоэмболии (легочной эмболии или тромбоза глубоких вен) в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1 случаем (0,1%) в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель сообщалось об 1 случае развития венозной тромбоэмболии (0,2%) в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и ни одного случая в группе метотрексата. Общая частота развития венозной тромбоэмболии при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,6 случая на 100 пацие