Перьета конц. д/пригот. р-ра д/инф. 420мг/14мл фл.№1

Наименование

Перьета конц. д/пригот. р-ра д/инф. 420мг/14мл фл.№1

Производитель / Страна

Рош Диагностикс ГмбХ/Ортат / Германия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Пертузумаб

Состав

Действующее вещество: пертузумаб - 420мг; вспомогательные вещества: L-гистидин - 43,5мг; уксусная кислота ледяная - 9,2мг; сахароза - 575,1мг; полисорбат 20-2,8мг; вода для инъекций до 14мл.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства разных групп

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2- го типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через гематоэнцефалический барьер. Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом. Иммуногенность: у 6,7% больных метастатическим раком молочной железы, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 3,3% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к препарату. На фоне терапии раннего рака молочной железы у 4,1% пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, или получавших терапию Перьетой в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, были обнаружены антитела к препарату. Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов. Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным. Фармакокинетика: изучалась фармакокинетика пертузумаба после внутривенного (в/в) введения в различных дозах (от 2 до 25мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли. Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания. Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы). Начальная концентрация альбумина и величина «тощей массы тела» (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует. Различий в фармакокинетике пертузумаба у пациентов с ранним раком молочной железы и метастатическим раком молочной железы нет. Пертузумаб вводится в/в. Согласно данным всех клинических исследований, объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 2,46л, а в центральной камере (Vc) - 3,11л у среднестатистического пациента. Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,235л/сутки, период полувыведения (Т1/2) приблизительно равен 18 дням. Пациенты пожилого и старческого возраста: специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (старше 65 лет) и старческого (старше 75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба. Пациенты с нарушением функции почек: специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (клиренс креатинина (КК) 60-90мл/мин), средней (КК 30-60мл/мин), тяжелой и терминальной степени (КК менее 30мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов со средней, тяжелой и терминальной степенью почечной недостаточности ограничены. Пациенты с нарушением функции печени: изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.

Показания к применению

Метастатический рак молочной железы. В комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местно-рецидивирующем, неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Неметастатический рак молочной железы: в комбинации с трастузумабом и химиотерапией: в качестве неоадъювантной терапии при местно-распространенном, отечно-инфильтративном или раннем (первично-операбельном) раке молочной железы (диаметр опухоли более 2см или с поражением лимфоузлов) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы; в качестве адъювантной терапии раннего (первично-операбельного) рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 с высоким риском рецидива.

Способ применения и дозировка

Общие рекомендации: до начала лечения препаратом необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации более 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса. Препарат должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Препарат вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30- 60 минут. Метастатический рак молочной железы (РМЖ) и неметастатический РМЖ: нагрузочная доза препарата составляет 840мг в виде 60 минутной внутривенной капельной инфузии. Далее через 3 недели и каждые 3 недели вводится поддерживающая доза препарата 420мг в виде 30-60 минутной инфузии. После завершения каждой инфузии препарата рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 минут. Период наблюдения должен быть завершен до момента последующего введения трастузумаба или химиотерапии. Перьета и трастузумаб должны применяться только последовательно. Перьету и трастузумаб можно вводить в любой последовательности. При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуются следующие режимы дозирования трастузумаба: в виде внутривенной капельной инфузии: нагрузочная доза - 8мг/кг массы тела в течение 90 минут; затем через 3 недели и каждые последующие 3 недели вводится поддерживающая доза - 6мг/кг массы тела в течение 30-90 минут; или подкожно (п/к): фиксированная доза 600мг каждые 3 недели независимо от массы тела пациента; нагрузочная доза не требуется. Препараты группы таксанов: у пациентов, получающих таксаны, Перьета и трастузумаб следует вводить до введения таксана. При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75мг/м2 в виде внутривенной инфузии, после чего препарат следует вводить каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела в последующих циклах может быть увеличена до 100мг/м2, если пациент одновременно не получает карбоплатин. Антрациклины: у пациентов, получающих лечение по схеме на основе антрациклинов, Перьета и трастузумаб следует вводить после завершения полного курса антрациклинов. Метастатический РМЖ: при появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение Перьетой в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует прекратить. В рамках комбинированной терапии изучено применение доцетаксела в течение, как минимум, первых 6 циклов при отсутствии признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Решение о продолжении применения доцетаксела свыше 6 циклов принималось лечащим врачом. Лечение Перьетой и трастузумабом можно продолжать и в случае отмены доцетаксела. Неметастатический РМЖ: в качестве неоадъювантной терапии (до проведения хирургической операции) Перьету рекомендуется вводить в течение 3-6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в соответствии с выбранной схемой лечения. Применение Перьеты, трастузумаба и химиотерапии в качестве неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения: 4 цикла терапии Перьетой в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC); 3 или 4 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 или 4 цикла терапии Перьетой в комбинации с трастузумабом и доцетакселом; 6 циклов терапии Перьетой, трастузумабом и доцетакселом в комбинации с карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75мг/м2 не рекомендовано). 4 цикла предоперационной терапии доксорубицином и циклофосфамидом каждые 2 недели (химиотерапия с сокращенными интервалами), затем 4 предоперационных цикла терапии Перьетой в комбинации с трастузумабом и паклитакселом. Паклитаксел: при применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80мг/м2 в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю. Пациентам, начавшим применение Перьеты в комбинации с трастузумабом в качестве неоадъювантной терапии, следует продолжать лечение Перьетой в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии для завершения лечения продолжительностью 1 год. В качестве адъювантной терапии (после проведения хирургической операции) Перьету следует вводить в комбинации с трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше. Перьета в комбинации с трастузумабом применяют в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы, включающей стандартную химиотерапию на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащей терапией или без нее. Введение Перьеты в комбинации с трастузумабом следует начинать в день 1 первого цикла таксан-содержащей химиотерапии и продолжать, в том числе и в случае отмены химиотерапии. Применение Перьеты в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения: 3 или 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC) или фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (FAC), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю; 4 цикла терапии доксорубицином и циклофосфамидом (АС) или эпирубицином и циклофосфамидом (ЕС), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю; 6 циклов терапии доцетакселом в комбинации с карбоплатином. Пропуск в плановом введении. Рекомендации в случае пропуска в плановом введении представлены далее. Если между двумя последовательными введениями прошло менее 6 недель: Перьета - следует как можно быстрее ввести препарат в/в в дозе 420мг, не ожидая следующего планового введения; Трастузумаб если вводится в/в -следует как можно быстрее ввести препарат в/в в дозе 6мг/кг, не ожидая следующего планового введения или если вводится п/к - следует как можно быстрее ввести препарат п/к в фиксированной дозе 600 мг, не дожидаясь следующего планового введения. Если между двумя последовательными введениями прошло более 6 недель: Перьета - следует ввести препарат в нагрузочной дозе 840 мг в виде 60 минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе420мг каждые 3 недели в виде 30-60 минутной внутривенной капельной инфузии; Трастузумаб если вводится в/в - следует ввести препарат в нагрузочной дозе 8мг/кг в виде 90 минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 6мг/кг каждые 3 недели в виде 30-90 минутной капельной внутривенной инфузии или если вводится п/к - следует как можно быстрее ввести препарат п/к в фиксированной дозе 600мг, не дожидаясь следующего планового введения. Коррекция дозы: не рекомендуется снижение дозы Перьеты и трастузумаба. Препарат Перьета следует отменить в случае отмены лечения трастузумабом. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Указания по модификации дозы препаратов для химиотерапии приводятся в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов. Нарушение функции левого желудочка. Рекомендации по дозированию при дисфункции левого желудочка. Метастатический РМЖ: ФВЛЖ до начала терапии более 50%, мониторинг ФВЛЖ каждые 12 недель. Приостановить введение препарата Перьета и трастузумаба как минимум на 3 недели в случае снижения ФВЛЖ до уровня: менее 40% или 40%-45%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на более 10% по отношению к значениям до начала терапии. Возобновить введение препарата Перьета и трастузумаба после 3- х недель в случае восстановления ФВЛЖ до уровня: более 45% или 40%-45%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на <10% по отношению к значениям до начала терапии. Неметастатический РМЖ: ФВЛЖ до начала терапии более 55%, мониторинг ФВЛЖ каждые 12 недель (однократно во время неоадъювантной терапии). Приостановить введение препарата Перьета и трастузумаба как минимум на 3 недели в случае снижения ФВЛЖ до уровня: менее 50%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на более 10% по отношению к значениям до начала терапии. Возобновить введение препарата Перьета и трастузумаба после 3- х недель в случае восстановления ФВЛЖ до уровня: более 50% или при условии, что ФВЛЖ снизилась на менее 10% по отношению к значениям до начала терапии. Инфузионные реакции: следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции. Реакции гиперчувствительности/анафилаксии: следует немедленно прервать введение препарата и полностью отменить терапию в случае развития серьезной реакции гиперчувствительности (например, анафилаксии). Пациенты пожилого и старческого возраста: коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90мл/мин) и средней (КК 30-60мл/мин) степени тяжести не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК менее 30мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным. Пациенты с нарушением функции печени: эффективность и безопасность препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Пациенты детского возраста: эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Приготовление раствора для инфузий: во избежание случайной ошибки необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что вы используете препарат Перьета. Внимание! Препарат не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета. Препарат следует разводить только в 0,9% растворе натрия хлорида. Препарат нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор препарата совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ). Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Флакон препарата Перьета предназначен для однократного использования. Из флакона (флаконов) следует отобрать 14мл жидкого концентрата и ввести его в инфузионный пакет с 250мл 0,9% раствора натрия хлорида. Из инфузионного пакета извлекать физиологический раствор не следует. Номинальная концентрация готового раствора составляет 3,0мг/мл для нагрузочной и 1,6мг/мл для поддерживающей дозы. Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Противопоказания

Гиперчувствительность к пертузумабу и к другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения менее 50%. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе. Неконтролируемая артериальная гипертензия. Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии. Предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата более 360мг/м2. Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались).

Побочное действие

При применении в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами профиль безопасности препарата остается неизменным, однако частоты и типы наиболее частых нежелательных реакций отличаются от таковых при монотерапии препаратом. Метастатический РМЖ и неметастатический РМЖ: ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении препарата в следующих режимах: в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом раке молочной железы; в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного, отечно-инфильтративного или раннего рака молочной железы; в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы. Поскольку препарат использовался в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10000). Наиболее часто (более 30%) в опорных клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные реакции: диарея, алопеция, тошнота, повышенная утомляемость, нейтропения и рвота. Наиболее часто (более 10%) наблюдавшимися нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), были нейтропения и фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения (в том числе с летальным исходом), лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - инфузионные реакции; часто - гиперчувствительность; нечасто - анафилактические реакции; редко - синдром высвобождения цитокинов. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита. Нарушения психики: очень часто - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - повышенное слезоотделение. Нарушения со стороны сердца: часто - нарушение функции левого желудочка; нечасто - застойная сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - «приливы». Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - плевральный выпот, интерстициальная болезнь легких. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, диспепсия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто - паронихий. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек различной локализации, астения, повышение температуры тела, периферические отеки, боль (например, боль в животе, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, боль вверху живота, костная боль, костно-мышечная боль), назофарингит; часто - инфекции верхних дыхательных путей, озноб. Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях. Дисфункция левого желудочка: у пациентов с метастатическим раком молочной железы частота дисфункции левого желудочка (ДЛЖ) и частота симптоматической ДЛЖ на фоне применения препарата в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (6,6% и 1,5%, соответственно) были ниже, чем на фоне применения только трастузумаба и доцетаксела (8,6% и 1,8%, соответственно). На фоне неоадъювантной терапии Перьетой в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота ДЛЖ, чем на фоне неоадъювантного лечения только трастузумабом и доцетакселом (7,5% и 1,9%, соответственно). При применении только Перьеты и трастузумаба зарегистрирован случай развития симптоматической ДЛЖ (застойная сердечная недостаточность). На фоне неоадъювантной терапии Перьетой, трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии FEC, частота ДЛЖ составила 9,3%, а частота симптоматической ДЛЖ - 1,3%. На фоне неоадъювантной терапии Перьетой, трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином частота ДЛЖ составила 6,6%, а частота симптоматической ДЛЖ составила 1,3%. На фоне неоадъювантной терапии Перьетой в комбинации с трастузумабом и паклитакселом после предшествующей химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами частота симптоматической ДЛЖ III/IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (застойной сердечной недостаточности по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 1,5%. Случаев симптоматической ДЛЖ у пациентов, получавших терапию Перьетой, трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC, отмечено не было (0%). Частота бессимптомной ДЛЖ (предпочтительный термин - снижение фракции выброса по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 7% у пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета" в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, и 3,5% у пациентов, получавших терапию Перьетой, трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC. При применении Перьеты в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (таксан-содержащая химиотерапия в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него) в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы частота симптоматической сердечной недостаточности (III/IV класса по классификации NYHA) со снижением ФВЛЖ на более 10% от начального уровня и до уровня менее 50% составила 0,6% у пациентов, получавших Перьету в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 46,7% явление разрешилось) и 0,2% у пациентов, получавших только трастузумаб в комбинации с химиотерапией (у 66,8% явление разрешилось). Считалось, что явление разрешилось, если 2 последовательных измерения ФВЛЖ были с результатом более 50%. Большинство явлений отмечалось у пациентов, получавших антрациклины. Частота бессимптомного снижения ФВЛЖ на более 10% от начального уровня и до уровня менее 50% или со слабо выраженными симптомами (класс II по классификации NYHA) составила 2,7% у пациентов, получавших Перьету в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 79,7% явление разрешилось) и 2,8% у пациентов, получавших терапию трастузумабом в комбинации с химиотерапией (у 80,6% явление разрешилось). Инфузионные реакции: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. На фоне терапии метастатического рака молочной железы, после введения только препарата большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13,2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (более 1,0%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышенная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль. После одновременного (в один день) введения Перьеты, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (более 1,0%) инфузионными реакциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота. На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии раннего рака молочной железы инфузионные реакции отмечались у 18,6-25,0% пациентов в первый день введения Перьеты (в комбинации с трастузумабом и химиотерапией). Характер и степень тяжести инфузионных реакций, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести, соответствовали таковым, наблюдавшимся при терапии метастатического рака молочной железы. Реакции гиперчувствительности/анафилаксии: у пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,3% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 11,3% после одновременного введения Перьеты, трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2,5% и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NC1-CTCAE, версия 3. В общей сложности у 0,5% пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 1% пациентов после одновременного введения Перьеты, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия. Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела. На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была сходной. Случаи анафилаксии зафиксированы у 2,1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию Перьетой и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией. Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше при применении Перьеты в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином как в ходе неоадъювантной (13,2%), так и в ходе адъювантной (7,6%) терапии. При этом у 2,6% и 1,6% пациентов соответственно наблюдались реакции 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE. Отклонения от нормы лабораторных показателей: частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, была приблизительно одинаковой в следующих режимах: комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с Перьетой и без него у пациентов с метастатическим раком молочной железы; комбинации трастузумаба и/или доцетаксела с Перьетой и без него в рамках неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы; комбинации трастузумаба и химиотерапии с Перьетой и без него в рамках адъювантной терапии раннего рака молочной железы. Пострегистрационный опыт применения: при пострегистрационном применении препарата наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований Данные об отклонениях от нормы лабораторных показателей в клинических исследованиях согласуются с данными, полученными в пострегистрационном периоде.

Передозировка

Максимальная переносимая доза препарата не установлена. Однократные дозы, превышающие 25мг/кг (1727мг), не изучались. В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Взаимодействие

Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, паклитакселом, гемцитабином, капецитабином, карбоплатином и эрлотинибом не выявлено. Совместимость: препарат не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата. Перьету нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор препарата совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Особые указания

С осторожностью: снижение ФВЛЖ до уровня менее 50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом. Предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; при нарушениях функции почек. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат, на фоне применения препарата и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции. В доклинических исследованиях препарата у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Таким образом, применение препарата беременными женщинами может оказывать отрицательное воздействие на плод согласно данным доклинических исследований препарата и в силу его механизма действия. Влияние препарата на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности. Препарат Перьета должен применяться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимического анализа (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования. В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Перьета) и номер серии. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Перьета. Терапия препаратом должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии. Дисфункция левого желудочка: на фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета наблюдалось снижение ФВЛЖ. Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) была выше при применении Перьеты в комбинации с трастузумабом и химиотерапией по сравнению с применением только трастузумаба и химиотерапии. У пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше. В ходе адъювантной терапии большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности отмечались у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов. Эффективность и безопасность применения препарата не исследовались у пациентов с исходным значением ФВЛЖ более 50%; застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений менее 50% в ходе адъювантной терапии трастузумабом; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии, или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата более 360мг/м2. ФВЛЖ следует оценить перед началом лечения препаратом и регулярно определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений. Если ФВЛЖ снижается и не улучшается, или после повторной оценки происходит ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене Перьета и трастузумаба, если только не будет принято решение, что преимущества их применения для конкретного пациента превосходят риск. Инфузионные реакции: развитие инфузионных реакций, в том числе с летальным исходом, было связано с применением препарата. При введении препарата следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 минут после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 минут после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены препарата с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией. Реакции гиперчувствительности/ анафилаксии: тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и явления с летальным исходом, наблюдались на фоне терапии препаратом. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет развития у него реакций гиперчувствительности. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии необходимо незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. Препарат противопоказан при н