Пегасис р-р д/и п/к 180мкг/0,5мл шп-тюб с игл д/и 0.5мл N1

Наименование

Пегасис р-р д/и п/к 180мкг/0,5мл шп-тюб с игл д/и 0.5мл N1

Производитель / Страна

Хоффманн-Ля Рош Лтд/Ортат / Швейцария

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Пэгинтерферон альфа-2а

Состав

Активное вещество: Пэгинтерферон альфа -2а (40 кДа) - 180 мкг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная , полисорбат 80, натрия ацетата раствор 10% до pH 6.0, уксусная кислота 10% до pH 6.0, вода для инъекций.

Фармакологическая группа

Противовирусные - интерфероны

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Структура ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики препарата Пегасис. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а. Активность препарата не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса. Так же как интерферон альфа-2а, препарат обладает противовирусной и аптипролиферативной активностью in vitro. У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза на¬ступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа. Фармакокинетика. Всасывание. После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым добровольцам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 ч. Через 24 ч концентрация в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а. Распределение. Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадио-люминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге. Метаболизм. Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками. Выведение. Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а, После внутривенного введения терминаттьный период полувыведения у здоровых добровольцев 60-80 ч по сравнению с 3-4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный период полувыведения около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может показывать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а. При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В и С через 6-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1,5-2,0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения. Фармакокинетика в особых популяциях пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Применение препарата Пегасис изучали у пациентов с ХГС и умеренной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей хронического гемодиализа. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности, получавших препарат Пегасис в дозе 180 мкг один раз в неделю, отмечались сходные экспозиции пэгинтерферона альфа-2а в плазме по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, получавших препарат Пегасис в дозе 180 мкг один раз в неделю, отмечалась на 60% более высокая экспозиция пэгинтерферона альфа-2а, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Таким образом, у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы препарата Пегасис до 135 мкг один раз в неделю. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения хронического гемодиализа, применение препарата Пегасис в дозе 135 мкг один раз в неделю приводило к снижению экспозиции пэгинтерферона альфа-2а на 34% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более низкую экспозицию пэгинтерферона альфа-2а в плазме, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась максимально высокая частота серьезных нежелательных явлений по сравнению с другими группами пациентов, вероятно, обусловленная тяжестью и сложностью сопутствующих заболеваний у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Пол. Фармакокинетические показатели препарата у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоставимы. Пожилой возраст. У пациентов старше 62 лет всасывание препарата после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами 115 часов против 82 часов). Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг х ч/мл), но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9,1 и 10,3 нг/мл, соответственно). На основании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется. Пациенты с циррозом и без цирроза. Фармакокинетика препарата Пегасис у здоровых добровольцев и пациентов с гепатитом В или С одинакова. У пациентов с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у пациентов без цирроза (класс А по шкале Чайлд-Пью). Место инъекции. Подкожное введение препарата должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основании AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых препарат вводили подкожно в область плеча.

Показания к применению

Хронический гепатит С. Хронический гепатит С у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (в том числе с или без цирроза печени, с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ) в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Хронический гепатит В. Хронический гепатит В HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом.

Способ применения и дозировка

Для лиц старше 18 лет. Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С. При комбинированной терапии с препаратом Пегасис® рибавирин следует применять в соответствии с инструкцией по медицинскому применению рибавирина. Монотерапия препаратом Пегасис® показана только в случае наличия противопоказаний к другим лекарственным препаратам для лечения хронического гепатита С. Стандартный режим дозирования. Препарат вводят подкожно (п/к) в область передней брюшной стенки или бедра 1 раз в неделю. Не следует использовать для этого пупок и участки, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Перед введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета. Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев. Хронический гепатит В. При HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном хроническом гепатите В - 1 раз в неделю в течение 48 недель в разовой дозе 180 мкг. Хронический гепатит С. Пациенты, ранее не получавшие лечение. Рекомендованная доза препарата Пегасис® составляет 180 мкг 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином (перорально) или в виде монотерапии. Рибавирин следует принимать во время еды Продолжительность терапии - двойная терапия (Пегасис ® и рибавирин). При комбинированной с рибавирином терапии продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса. Продолжительность терапии у пациентов с генотипом 1, у которых на 4 неделе лечения определяется РНК ВГС, должна составлять 48 недель, независимо от исходной вирусной нагрузки. Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов: с генотипом 1 и исходно низкой вирусной нагрузкой (<800.000 МЕ/мл); с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе. Однако общая продолжительность терапии в течение 24 недель может быть ассоциирована с большим риском рецидива, чем 48- недельная продолжительность лечения. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной - терапии и дополнительные клинические и прогностические факторы, такие как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800.000 МЕ/мл), у которых к 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом и рибавирином (1000/1200 мг) в течение 48 недель. Рекомендуемая длительность монотерапии препаратом составляет 48 недель. Пациенты, ранее получавшие лечение. Рекомендованная доза препарата в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1,000 мг в сутки (вес <75 кг) и 1,200 мг (вес>75кг). При обнаружении вируса на 12 неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность терапии составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предшествующее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели. Ко-инфекиия ВИЧ-ХГС. 180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг) в течение 48 недель, независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель изучена недостаточно. Прогнозирование эффективности лечения -двойная терапия (Пегасис® и рибавирин). Пациенты, ранее не получавшие лечение. Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее чем на 2 logio) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа. Прогностическая ценность отсутствия устойчивого вирусологического ответа (УВО) при монотерапии препаратом составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию препаратом Пегасис® или комбинированную терапию препаратом и рибавирином (100% и 98%, соответственно). При ко-инфекции ВИЧ-ХГС прогностическая ценность УВО 45% и 70% выявлена, соответственно, у пациентов с генотипами 1 и 2/3, получавших комбинированную терапию. Пациенты, ранее получавшие лечение. У пациентов, ранее не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12 неделе (РНК ВГС ниже 50 МЕ/мл) является прогностическим критерием УВО. Вероятность отсутствия УВО после 48 или 72 недель лечения в случае, если подавление вируса не было отмечено на 12 неделе, составила 96% и 96%, соответственно. Вероятность достижения УВО после 48 или 72 недель лечения в случае, если супрессия вируса была отмечена на 12 неделе, составила 35% и 57%, соответственно. Прекращение лечения. Рекомендовано прекращение лечения при отсутствии снижения уровня РНК ВГС не менее чем на 2 logio от исходного уровня или неопределяемого уровня РНК ВГС к 12-ой неделе терапии. Кроме того, лечение следует прекратить, если пациенты не достигли неопределя-емого уровня РНК ВГС к 24-й неделе. Указания по коррекции дозы в связи с побочным действием. Общие. Если коррекция дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени тяжести, обычно достаточно снизить дозу препарата до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной. Гематологические. Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток/мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. Применение препарата следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально). Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл. У больных с числом тромбоцитов менее 25000 клеток/мкл препарат нужно отменить. Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии. Доза рибавирина снижается до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций: Нb снижается менее 10 г/дл, но остается более 8,5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии; Нb снижается на 2 г/дл или более в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной. Прием рибавирина должен быть прекращен в одной из следующих ситуаций: Нb снижается менее 8,5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии; Нb остается менее 12 г/дл через 4 недели, несмотря на снижение дозы, у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием. После прекращения приема рибавирина и разрешения побочного действия возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сутки с последующим повышением до 800 мг/сутки по усмотрению врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг). При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапию препаратом Пегасис® . Коррекция дозы при возникновении побочного действия. Связанные с нарушением функции печени. У пациентов с хроническим гепатитом С характерны колебания в отклонениях от нормы результатов печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии препаратом наблюдается повышение активности АЛТ выше показателя до лечения, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом. В клинических исследованиях у 8 из 451 пациента с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности АЛТ (превышающее верхнюю границу нормы в >10 раз; или превышающее исходный уровень в >2 раза для пациентов с исходным уровнем активности АЛТ в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении активности АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу препарата нужно вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ, несмотря на снижение дозы, продолжает увеличиваться или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить. У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение активности АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз, которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Лечение обычно не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Продолжение терапии требует более частого контроля активности АЛТ. При снижении дозы или временной отмене препарата терапия может быть восстановлена после нормализации активности АЛТ. Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы препарата Пегасис® до 135 мкг один раз в неделю. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности следует применять препарат Пегасис® в начальной дозе 135 мкг один раз в неделю. Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций. Данные о применении у детей с нарушением функции почек отсутствуют. Печеночная недостаточность. У пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис® эффективен и безопасен. У пациентов с некомпенсированным циррозом (класс В/С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение пре-парата Пегасис® не изучалось. Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы (180 мкг, один раз в неделю) не требуется. Дети и подростки. Препарат Пегасис® не зарегистрирован для применения у пациентов моложе 18 лет. Раствор препарата Пегасис® противопоказан новорожденным и детям до 3 лет, поскольку содержит бензиловый спирт, способный вызывать у пациентов данной возрастной категории неврологические и другие осложнения, иногда фатальные.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к интерферонам альфа, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью Е. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата. Аутоиммунный гепатит. Тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени. Цирроз с суммой баллов >6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при условии, если повышение данного показателя не связано с непрямой гипербилируби- немией вследствие приема препаратов таких как атазанавир и индинавир. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев. Одновременный прием с телбивудином. Детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы в указанных дозировках). Беременность. Период кормления грудью. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Влияние препарата Пегасис® на фертильность не изучалось. При применении пэгинтерферона альфа-2а, как и других интерферонов альфа, отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17р-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализа-ция менструального цикла. Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных. Тератогенные эффекты препарата Пегасис® не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Однако при лечении препаратом Пегасис®, как и другими интерферонами альфа, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции. Пегасис® не следует назначать при беременности. Неизвестно, выводится ли Пегасис® или компоненты препарата с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия препарата Пегасис® или рибавирина на ребенка во время кормления грудью следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию с учетом потенциальных преимуществ терапии для матери. У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнерши которых беременны. Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Побочное действие

Хронический гепатит С. Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом и интерфероном альфа-2а одинаковы. Самые распространенные побочные реакции при лечении препаратом в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата. Хронический гепатит В. На протяжении курса терапии (48 недель) и во время наблюдения без лечения (24 недели) профиль безопасности препарата Пегасис® был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты возникновения лихорадки. У 88% пациентов, получавших препарат, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентами, получавшими ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов, соответственно. У 5% пациентов, получавших препарат, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата не отличается у пациентов с циррозом и без цирроза печени. Хронический гепатит С - пациенты, ранее не ответившие на лечение. В целом профиль безопасности препарата в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение. В клиническом исследовании, включавшем 72 и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюся терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата у 12% больных, а отмене рибавирина у 13% больных, получавших лечение в течение 72 недель. В группе больных, получавших лечение в течение 48 недель, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата в 6%, а отмене рибавирина - в 7%. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии препаратом и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6%). В исследование не включались пациенты с отменой ранее проводимой терапии (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности. В другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выражен¬ным фиброзом или циррозом (от 3 до 6 баллов по шкале Ishak), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов 50000 клеток/мкл. В первые 20 недель исследования наблюдались следующие лабораторные отклонения со стороны гематологи¬ческих показателей: анемия (НЬ менее 10 г/дл у 26 % пациентов); нейтропения (АЧН ме¬нее 750 клеток/мкл у 30% пациентов); тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл у 13% пациентов). Ко-инфещия ВИЧ-ХГС. Профиль безопасности препарата (монотерапия или комбинация с рибавирином ) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. К другим нежелательным явлениям, встречавшимся у >1% - <2% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при лечении препаратом Пегасис®/рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия препаратом ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+- лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Назначение препарата не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии. Данные по применению у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены. Побочные реакции при монотерапии препаратом хронического гепатита В и хронического гепатита С, а также при терапии препаратом в комбинации с рибавирином хронического гепатита С. Частота побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100; <1/10), нечасто (>1/1000; <1/100), редко (>1/10000; <1/1000), очень редко (<1 /10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые и бактериальные инфекции; нечасто пневмония, инфекции кожи; редко эндокардит, наружный отит. Доброкачественные и злокачественные новообразования: нечасто новообразование печени. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто тромбоцитопения, анемия, лимфоаденопатия; редко панцитопения; очень редко апластическая анемия. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто саркоидоз, тиреоидит; редко анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит; очень редко идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек; неизвестно отторжение печеночных и почечных трансплантатов, болезнь Фогта- Коянаги-Харада. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто сахарный диабет; редко диабетический кстоацидоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто анорексия; нечасто дегидратация. Психические нарушения: очень часто депрессия, беспокойство, бессонница; часто моциональные расстройства, изменения настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо; нечасто суицидальные мысли, галлюцинации; редко суицид, психические расстройства; неизвестно мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания; часто нарушения памяти, обморок, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; нечасто периферическая нейропатия; редко кома, судороги, неврит лицевого нерва; неизвестно ишемический инсульт. Нарушения со стороны органа зрения: часто затуманенное зрение, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; нечасто кровоизлияние в сетчатку; редко неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; очень редко потеря зрения; неизвестно отслойка сетчатки (серьезные случаи). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто вертиго, боль в ухе; нечасто потеря слуха. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, периферические отеки, покраснение; нечасто артериальная гипертензия; редко инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в головной мозг, васкулит; неизвестно ишемия периферических сосудов. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто одышка, кашель; часто одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отек пазух, заложенность носа, ринит, боли в горле; нечасто свистящее дыхание; редко интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии; неизвестно легочная артериальная гипертензия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто диарея, тошнота, боль в животе; часто рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто желудочно-кишечное кровотечение; редко пептическая язва, панкреатит; неизвестно - ишемический колит, пигментация языка. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто нарушение функции печени; редко печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, поражения кожи, реакции фотосенсибилизации, ночные поты; очень редко токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто миалгии, артралгии; часто боли в спине, шее, костях, артрит, мышечная слабость, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; редко миозит; неизвестно рабдомиолиз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко почечная недостаточность. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто импотенция. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто лихорадка, озноб, боль, астения, утомляемость, раздражительность, реакции в месте инъекции; часто боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, «приливы», жажда, снижение массы тела. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: редко - передозировка. Описание отдельных нежелательных реакций Легочная артериальная гипертензия При лечении препаратами интерферона альфа были зарегистрированы случаи легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), особенно у пациентов с факторами риска развития ЛАГ (такими как портальная гипертензия, ВИЧ инфекция, цирроз). Сообщения о ЛАГ были получены в различные моменты времени, как правило, спустя несколько месяцев после начала терапии интерферонами альфа. Лабораторные показатели Терапия препаратом Пегасис® сопровождалась следующими изменениями лабораторных показателей: повышением активности АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией. При монотерапии препаратом Пегасис® и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения. Терапия препаратом Пегасис® ассоциировалась со снижением гематологических показа-телей (лейкопенией, нейтропенией, лимфопенией, тромбоцитопенией и снижением НЬ), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращения терапии. У 24% пациентов, получавших препарат Пегасис в дозе 180 мкг и рибавирин в дозе 1000-1200 мг в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (АЧН: 0.749-0.5 х 10%), а у 5% пациентов - тяжелая нейтропения (АЧН: <0.5 х 10%). Антитела к интерферону: у 1-5% пациентов, получавших Пегасис®, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите В. Однако корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена. Функция щитовидной железы: терапия препаратом Пегасис® ассоциировалась с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые потребовали медицинского вмешательства. Частота возникновения (4.9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис® и другими интерферонами одинакова. Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ХГС Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопе- ния, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС встречаются чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевре¬менная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препара¬том Пегасис® и терапию препаратом Пегасис®/рибавирином, соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии препара¬том Пегасис® у 10% пациентов, а при комбинированной терапии - у 8%. У 7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис®, и у 14% пациентов, получавших Пегасис®/рибавирин, была зарегистрирована анемия (НЬ <10 г/дл).

Передозировка

Описаны случаи передозировки препарата Пегасис® при введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами. Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Взаимодействие

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между препаратом и рибавирином у пациентов с ХГС и препаратом и ламивудином у пациентов с ХГВ. Терапия препаратом Пегасис® в течение 4-х недель не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дебризохина и дапсона у здоровых мужчин добровольцев, что свидетельствует о том, что Пегасис® in vivo не оказывает влияние на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р450 2С9,2С19,2D6 и 3А4. Пегасис® является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, выявлено увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) теофилпина примерно на 25%. У больных, одновременно получающих теофиллин и Пегасис®, необходимо контролировать концентрацию теофилпина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Взаимодействие между теофиллином и препаратом Пегасис®, по-видимому, достигают максимума более чем через 4 недели терапии препаратом Пегасис®. Моноинфекция вирусом гепатита С и вирусом гепатита В. В фармакокинетическом исследовании у 24 пациентов с ХГС терапия препаратом Пегасис® 180 мкг/неделю в течение 4 недель сопровождалась увеличением средних уровней метаболитов метадона (одновременная терапия метадоном в дозе от 30 мг до 150 мг; медиана дозы 95 мг) на 10-15%. Клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. В частности, у пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTc. Азатиоприн: при применении рибавирина в комбинации с азатиоприном возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна. Рибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу - фермент, участвующий в метаболизме азатиоприна. В свою очередь, подавление активности данного фермента приводит к повышению уровня 6- метилтиоинозинмонофосфата, что ассоциировано с риском миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн. Возможно назначение рибавирина в комбинации с азатиоприном, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. В таких случаях необходимо проводить тщательный мониторинг состава крови на предмет развития миелотоксичности. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Пегасис® и рибавирином у пациентов с ХГС и препаратом Пегасис® и ламивудииом у пациентов с ХГВ. Комбинация телб