Парацетамол р-р д/инф 10мг/мл бут ПЭ 100мл №1 Ист-Фарм АО

Наименование

Парацетамол р-р д/инф 10мг/мл бут ПЭ 100мл №1 Ист-Фарм АО

Производитель / Страна

Белмедпрепараты / Беларусь

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Флуконазол

Состав

В 1мл содержится: действующее вещество: флуконазол -2,0мг.

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства - производные имидазола и триазола

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в отношении большинства распространенных видов Candida: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis. Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae. При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immith (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50мг/сутки в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400мг/сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Механизмы развития резистентности к флуконазолу: резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-альфа-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке. Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам). Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола. Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Фармакокинетика: фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Cmax) через 0,5-1,5ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8мкг/г. При применении в дозе 150мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1мкг/г. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях. Фармакокинетика у детей. У детей были получены следующие фармакокинетические параметры: 11 дней - 11 месяцев: при в/в однократном применении в дозе 3мг/кг период полувыведения (Т1/2) составит 23,0ч, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - 110,1мкг/ч/мл. 5 лет - 15 лет: при в/в многократном применении в дозе 2мг/кг период полувыведения (Т1/2) составит 17,4ч, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - 67,4мкг/ч/мл. 5 лет - 15 лет: при в/в многократном применении в дозе 4мг/кг период полувыведения (Т1/2) составит 15,2ч, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - 139,1мкг/ч/мл. 5 лет - 15 лет: при в/в многократном применении в дозе 8мг/кг период полувыведения (Т1/2) составит 17,6ч, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - 196,7мкг/ч/мл. Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74ч (в пределах 44-185ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53ч (в пределах 30-131ч) и на 13-й день в среднем до 47ч (в пределах 27-68ч). Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271мкг/ч/мл (в пределах 173-385мкг/ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490мкг/ч/мл (в пределах 292-734мкг/ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360мкг/ч/мл (в пределах 167-566мкг/ч/мл) к 13-му дню. Объем распределения составлял 1183мл/кг (в пределах 1070-1470мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184мл/кг (в пределах 510-2130мл/кг) на 7-й день и до 1328мл/кг (в пределах 1040-1680мл/кг) на 13-й день. Фармакокинетика у пожилых пациентов: было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Cmax достигалась через 1,3ч после приема и составляла 1,54мкг/мл, средние значения AUC - 76,4±20,3мкг/ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем аналогичные значения у молодых пациентов. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax. Клиренс креатинина (74мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0-24ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Таким образом, изменение фармакокинетических параметров флуконазола у пациентов пожилого возраста, вероятнее всего, связано с пониженной функцией почек, характерной для этой группы пациентов.

Показания к применению

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых: криптококкового менингита; кокцидиоидомикоза; инвазивного кандидоза; кандидоза слизистых оболочек, в т.ч. орофаренгиального кандидоза; кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек; хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно; Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых: рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов; рецидивов орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива; для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Флуконазол показан для применения у доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет: флуконазол применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой; в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Способ применения и дозировка

Внутривенные инфузии: терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. Флуконазол можно вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10мл/мин или принимать внутрь; выбор способа введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе флуконазола для внутривенного введения содержится 0,9% раствор натрия хлорида; в каждых 200мг (контейнер на 100мл) содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. У пациентов с ВИЧ инфекцией и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции. Применение у взрослых. При криптококковом менингите в первый день обычно применяют препарат в дозе 400мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микробиологического эффекта, криптококковом менингите лечение обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800мг. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400мг/сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, и может составлять 11-24 месяца. При инвазивном кандидозе насыщающая доза составляет 800мг в первый день, последующая доза 400мг/сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Лечение кандидоза слизистых оболочек. При орофарингеальном кандидозе - насыщающая доза 200-400мг в первый день, последующая доза 100-200мг один раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза. При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400мг/сутки при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии. При хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек применяют 50-100мг/сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести течения инфекции или сопутствующего нарушении иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии. При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400мг в первый день, последующая доза 100-200мг/сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200мг/сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени. Для профилактики рецидивов, орофаренгиального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200мг/сутки или 200мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом. Для предотвращения, рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200мг/сутки или 200мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом. Для профилактики кандидозных инфекций пациентов, с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, если увеличение числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней. Применение у детей: как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6мг/кг. Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания. Для подавления рецидива криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированных детей рекомендованная доза флуконазола составляет 6мг/кг /сутки. Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении. Подростки (от 12 до 18 лет): в зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным фармакокинетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12мг/кг у детей для получения сопоставимого системного воздействия. Применение у детей, в возрасте от 0 до 27 дней: у новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней препарат применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72ч (максимальная доза 12мг/кг не должна быть превышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу вводят с интервалом 48ч (максимальная доза 12мг/кг не должна быть превышена). Применение у пожилых людей: при отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяет в обычней дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже. Применение у больных с почечной недостаточностью: при однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50мг до 400мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно приведенным ниже данным: при клиренсе креатинина более 50мл/мин доза составит 100% от рекомендуемой; при клиренсе креатинина менее 50мл/мин (без диализа) доза составит 50% от рекомендуемой; при регулярном диализе доза составит 100% от рекомендуемой после каждого диализа. Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата. У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в тои же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности. Применение у больных с недостаточностью функции печени: имеются ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность. Флуконазол, раствор для инфузий совместим со следующими растворами: 20% раствор декстрозы; раствор Рингера; раствор Хартмана; раствор калия хлорида в декстрозе; 4,2 % раствор натрия бикарбоната; аминофузин; 0,9% раствор натрия хлорида. Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из вышеперечисленных растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным соединениям со сходной флуконазолу структурой. Одновременный прием терфенадина на фоне постоянного применения флуконазола в дозе 400мг/сутки и более. Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин.

Побочное действие

Наиболее часто (более 1/10) сообщалось о побочных реакциях, таких как головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в плазме крови и сыпь. Классификация побочных реакции по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко ( более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), в том числе отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия; редко - агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия. Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; редко - повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия. Со стороны психики: нечасто - сонливость, бессонница. Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия; редко - тремор. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - желудочковая тахикардия по типу «пируэт», удлинение интервала QT на ЭКГ. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, рвота, диарея, тошнота; нечасто - запор, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) и щелочной фосфатазы; нечасто - холестаз, желтуха, повышение концентрации билирубина; редко - печеночная недостаточность, гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь; нечасто - таксидермия, крапивница, кожный зуд, повышенная потливость; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция. Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия. Прочие: повышенная утомляемость, слабость, астения, лихорадка. У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ-инфекция или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменении и их связь с лечением не установлены.

Передозировка

Симптомы: имеются сообщения о передозировке флуконазола и в данном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов. Лечение: в случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Взаимодействие

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении. Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано. Цизаприд: при одновременном применении с флуконазолом возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахикардия по типу «пируэт». Применение флуконазола в дозе 200мг/сутки и цизаприда в дозе 20мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение этих препаратов противопоказано. Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200мг/сутки увеличение интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400мг/сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременное применение флуконазола в дозах 400мг и более с терфенадином противопоказано. Лечение флуконазолом в дозах менее 400мг/сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем. Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением плазменных концентраций этих веществ. Повышенные концентрации астемизола могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано. Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано. Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмий желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de ppointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано. Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение эритромицина и флуконазола противопоказано. Одновременное применение флуконазола со следующими лекарственными средствами не рекомендуется: Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы, при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола. Препараты, влияющие на флуконазол. Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режимом у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать. Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. Препараты, на которые влияет флуконазол. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск, повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинации пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения. Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно. Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при одновременном Применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи, с чем возможно развитие кровотечении (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина. Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Cmax на 25-50% и период полувыведения на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама. Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов. Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентрации билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентрации билирубина и креатинина. Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявлении симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличении концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус). Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение 200мг/сутки приводит к медленному повышению концентрации Циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100мг/сутки изменения концентрации Циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и Циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови. Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации. Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентрации последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYp3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови. Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления. Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200мг/сутки и целекоксиба в дозе 200мг Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое. Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений проявления токсичности, связанных с НПВП. Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови. Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников. Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентрации последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать. Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Cmax на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина может понадобиться коррекция дозы саквинавира. Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины. Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принима