Новотакс конц д/р-ра для инфузий 20мг/мл фл 4мл №1

Наименование

Новотакс конц д/р-ра для инфузий 20мг/мл фл 4мл №1

Производитель / Страна

Биокад / Россия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Доцетаксел

Состав

1 мл препарата содержит: Действующее вещество: Доцетаксел безводный - 20 мг. Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 540 мг, этанол безводный - 395 мг.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства разных групп

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (Р-gР), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vitro доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека. Эффективность доцетаксела доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи. Фармакокинетика. Фармакокинетика у взрослых. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для альфа, бета и y фаз - 4 минуты, 36 минут и 11,1 часов, соответственно. После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/кв.м средние значения максимальной концентрации в плазме (Сmах) доцетаксела составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей пло¬щадью под кривой «концентрация-время» (АUС) 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/кв.м и 113л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50 %. Доцетаксел более чем на 95 % связывается с белками плазмы крови. Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450 в течение 7 дней выводится через почки (6 % введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт (75 % введенной дозы). Около 80 % от введенной дозы доцетаксела в течение 48 часов выводится в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27 %. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении. Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (Сmах, АUС), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5'-DFUR). Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина. Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном. Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей. Фармакокинетика у детей. У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых

Показания к применению

Рак молочной железы (РМЖ). Адъювантная терапия. Операбельный РМЖ (препарат Новотакс® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом): операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов; операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 - 3), возраст менее 35 лет). Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией НЕR2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Новотакс® в комбинации с трастузумабом (схема АС-ТН)). Неоадъювантная терапия. Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Новотакс®). Метастатический и (или) местно-распространенный РМЖ: Местно-распространенный или метастатический РМЖ (препарат Новотакс® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии). Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией НЕК2 (препарат Новотакс® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии). Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Новотакс® в монотерапии). Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Новотакс® в комбинации с капецитабином). Немелкоклеточный рак легкого. Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Новотакс® в монотерапии). Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином, препарат Новотакс® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии). Рак яичников. Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Новотакс® в монотерапии, терапия 2-ой линии). Рак предстательной железы. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (препарат Новотакс® в комбинации с преднизоном или преднизолоном). Метастатический гормоно-чувствительный рак предстательной железы (препарат Новотакс® в комбинации с антиандрогенной терапией (ААТ) с преднизоном или преднизолоном или без преднизона или преднизолона). Рак желудка (аденокарцинома. Метастатическая аденокарцинома желудка, включая аденокарциному зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии). Рак головы и шеи. Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Способ применения и дозировка

Лечение препаратом Новотакс ® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара. Для предупреждения развития реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Новотакс® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации у которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Новотакс®. У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном внутрь в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала введения препарата Новотакс®. У пациентов с метастатическим гормоно-чувствительным раком предстательной железы независимо от одновременного использования преднизона или преднизолона, проводится премедикация дексаметазоном внутрь в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала введения препарата Новотакс®. Для снижения риска развития гематологической токсичности рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Препарат Новотакс® вводится путем одночасовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Рак молочной железы (РМЖ). Адъювантная терапия. При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/кв.м через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/кв.м) и циклофосфамида (500 мг/кв.м) каждые три недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее «Коррекция доз при химиотерапии»). При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией НЕR2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Новотакс®: Химиотерапия по схеме АС ТН. -АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/кв.м с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/кв.м каждые 3 недели, 4 цикла. -ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/кв.м 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой: -цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС): день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза), день 2: доцетаксел 100 мг/кв.м, день 8 и 15 - трастузумаб 2 мг/кг; -циклы 6-8: день 1: доцетаксел 100 мг/кв.м и трастузумаб 2 мг/кг, день 8 и 15: - трастузумаб 2 мг/кг. Через три недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года. Неоадъювантная терапия. Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Новотакс®: -АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/кв.м с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/кв.м каждые 3 недели, 4 цикла. -Т (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/кв.м 1 раз в 3 недели, 4 цикла. Местно-распространенный или метастатический РМЖ. При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/кв.м применяется в комбинации с доксорубицином 50 мг/кв.м; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/кв.м. Для комбинации препарата Новотакс® плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Новотакс® составляет 100 мг/кв.м каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба. При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/кв.м каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/кв.м внутрь два раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина. Немелкоклеточный рак легкого. У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/кв.м, сразу после него введение цисплатина 75 мг/кв.м в течение 30-60 минут или карбоплатина (АUС 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 минут. Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/кв.м. Метастатический рак яичников. Для 2-ой линии терапии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/кв.м каждые 3 недели в монотерапии. Рак предстательной железы. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/кв.м 1 раз в три недели. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки. Метастатический гормоно-чувствительный рак предстательной железы. Для лечения пациентов с метастатическим гормоно-чувствительным раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/кв.м 1 раз в три недели в течение 6 курсов. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 10 мг внутрь ежедневно. Рак желудка (аденокарцинома). Для лечения пациентов с аденокарциномой желудка рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/кв.м в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/кв.м в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/кв.м/сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и адекватную гидратацию при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематол-гической токсичности (см. далее «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью показано введение Г-КСФ. Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться адекватная гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись схемы лечения, содержащие препарат Новотакс®, получали антибиотики с профилактической целью. Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/кв.м в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/кв.м в течение 1 часа (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/кв.м/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия. Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или с целью сохранения органа) рекомендованная доза препарата Новотакс составляет 75 мг/кв.м в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/кв.м (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/кв.м/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов. Приготовление раствора для инфузии. Препарат Новотакс®, концентрат для приготовления раствора для инфузий (20 мг/1 мл) в формах выпуска в одном флаконе НЕЛЬЗЯ применять для одной внутривенной инфузии, вместе с формами выпуска препарата Новотакс® в двух флаконах (концентрат и растворитель). Препарат Новотакс®, концентрат для приготовления раствора для инфузий (20 мг/1 мл, 40 мг/2 мл, 80 мг/4 мл, 100 мг/5 мл, 120 мг/мл, 140 мг/7 мл и 160 мг/8 мл) в форме выпуска в одном флаконе не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор. Каждый флакон препарата предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован. Если препарат хранился в холодильнике, перед его использованием для приготовления раствора для инфузий, требуемое количество флаконов с препаратом Новотакс® необходимо в течение 5 минут выдержать при комнатной температуре (не выше 25 °С). Необходимый объем концентрата для приготовления раствора для инфузий препарата Новотакс® в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях извлекают из флаконов с помощью одного градуированного шприца и вводят в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы (введение концентрата проводится путем однократного введения в емкость с инфузионным раствором всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, следует использовать больший объем жидкости для инфузии с тем, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл. Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещения. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре 2 - 8 °С в емкости не из ПВХ. Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Новотакс®, 20 мг/1 мл, 40 мг/2 мл, 80 мг/4 мл, 100 мг/5 мл, 120 мг/6 мл, 140 мг/7 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузии необходимо рассматривать перед введением. При наличии осадка и любых других включений вводить раствор не разрешается, и он подлежит уничтожению. Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями. Коррекция доз при химиотерапии. Общие рекомендации. Препарат Новотакс® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови > 1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов < 500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/кв.м до 75 мг/кв.м и (или) с 75 мг/кв.м до 60 мг/кв.м. Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/кв.м, лечение им следует прекратить. Комбинированная терапия, включающая препарат Новотакс®, для лечения РМЖ. Адъювантная терапия рака молочной железы. Пациенткам с раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Новотакс® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Новотакс® до 60 мг/кв.м. У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/кв.м. Препарат Новотакс® в химиотерапевтической схеме АС Т. При операбельном и местно-распространенном раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС Т необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Новотакс® в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/кв.м до 75 мг/кв.м. Препарат Новотакс® в химиотерапевтической схеме АС ТН. При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией НЕR2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необ-ходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, доза пре-парата Новотакс® в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/кв.м до 75 мг/кв.м. Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ. В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести дозу препарата Новотакс® в схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/кв.м до 75 мг/кв.м. Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба. Препарат Новотакс® в комбинации с капецитабином. Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Новотакс® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина. При применении препарата Новотакс® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при возобновлении лечения вводится 100 % первоначальной дозы. У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Новотакс® возобновляется в дозе 55 мг/кв.м. При любом последующем развитии токсичности или развитии любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Новотакс® должно быть прекращено. Комбинированная терапия, включающая препарат Новотакс® при немелкоклеточном раке легкого. Препарат Новотакс® в комбинации с циспчатином или карбоплатином У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/кв.м в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл (комбинация с цисплатином) или до 75000/мкл (комбинация с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/кв.м. Для коррекции дозы цисплатина или карбоплатина см. инструкции по применению данных препаратов. Препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи. Пациенты, получающие препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими клиническими рекомендациями должны получать противорвотные препараты и адекватную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ. Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Новотакс® следует уменьшить с 75 до 60 мг/кв.м. При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Новотакс® с 60 мг/кв.м до 45 мг/кв.м. При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Новотакс® рекомендуется уменьшить с 75 мг/кв.м до 60 мг/кв.м. Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить. Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ): Токсичность. -Диарея 3 степени тяжести: первый эпизод - уменьшить дозу ФУ на 20 %; повторный эпизод - уменьшить дозу препарата Новотакс® на 20 %. -Диарея 4 степени тяжести: первый эпизод - уменьшить дозу препарата препарата Новотакс® и ФУна 20 %; повторный эпизод: прекратить лечение. Стоматит/мукозит 3 степени тяжести: первый эпизод - уменьшить дозу ФУ на 20 %; повторный эпизод - прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах; третий эпизод: уменьшить дозу препарата Новотакс® на 20 %. Стоматит/мукозит 4 степени тяжести: первый эпизод - прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах; повторный эпизод - уменьшить дозу препарата Новотакс® на 20 %. Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению. У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла химиотерапии). Применение у особых групп пациентов. Дети. Безопасность и эффективность доцетаксела у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения доцетаксела при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. Доцетаксел не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II). Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению доцетаксела у лиц пожилого возраста. У пациентов 60 лет и старше при комбинации доцетаксела с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25 % (см. инструкцию по применению капецитабина). Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/кв.м, у пациентов с активностью АЛТ и (или) АСТ > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/кв.м. У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и (или) с повышением активности АЛТ и АСТ (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфа-тазы (> 6 ВГН) не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел. Комбинация доцетаксела с цисплатином и фторурацилом при лечении больных раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и (или) АСТ (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН). У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел. В настоящий время отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени. При применении препарата Новотакс® у пациентов с нарушение функции печени следует учитывать наличие этанола в качестве вспомогательного вещества (см. раздел «Особые указания). Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Противопоказания

Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату 80. Исходное количество нейтрофилов в периферической крови < 1500/мкл. Выраженные нарушения функции печени. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет. При применении препарата Новотакс® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению. С осторожностью. При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты СYРЗА. или метаболизирующихся с помощью изоферментов СYРЗА, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Применение во время беременности и в период грудного вскармливания. Применение препарата Новотакс® противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания. Женщинам в случае возникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Побочное действие

Частота возникновения нежелательных реакций (НР) определялась в соответствии с классифи-кацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 и <1/10); нечасто (> 1/1000 и < 1/100); редко (> 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных). Монотерапия доцетакселом (75 мг/кв.м и 100 мг/кв.м). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6 % пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижа-ется до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (< 500 клеток/мкл) также составляет 7 дней, фебрильная нейтропения, инфекции; часто - тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе со смертель-ным исходом; тромбоцитопения < 100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопе- нией < 50000/мкл и анемией (гемоглобин < 11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин < 8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии доцетаксела и бывают легко или умеренно выраженными («приливы» крови к кожным покровам, сыпь в сочетании с зудом и без него, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб); часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и (или) бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание. Очень часто - обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела. Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизом (отслоением ногтевой пластинки от ногтевого ложа). Алопеция: часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом; нечасто - тяжелая алопеция. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); редко - тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 1 до 741 дня). Нарушения со стороны сердца: часто - нарушения сердечного ритма; нечасто - нердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение или понижение артериального давления, кровотечение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия; часто - артралгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза, задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерали-зованные с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигоурии или снижения артериального давления; часто - реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные, и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены, резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза, тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/кв.м, медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/кв.м, а медиана времени до обратного развития задержки жидкости -16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/кв.м, а без проведения премедикации - 489,7 мг/кв.м), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии. Доцетаксел в комбинации с другими препаратами. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином. При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином, по сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии, нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови; миалгии; астении. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС). При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60 %) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острый миелоидный лейкоз/миелодиспластический синдром. При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии с летальным исходом; алопеция (в т.ч.