Нейпоген р-р д/п/к введ 30млн ЕД/0,5мл шпр-тюб 0,5мл Amgen Europe B.V.

Наименование

Нейпоген р-р д/п/к введ 30млн ЕД/0,5мл шпр-тюб 0,5мл Amgen Europe B.V.

Производитель / Страна

Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед/Амджен Европа Б.В. / Пуэрто-Рико

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Филграстим

Состав

Активное вещество: 0,30 мг филграстима (30 млн. ЕД.). Вспомогательные вещества: уксусная кислота - 0,3 мг; натрия гидроксид - для коррекции pH; сорбитол - 25 мг; полисорбат 80 - 0,02 мг; вода для инъекций до 0,5 мл.

Фармакологическая группа

Стимуляторы гемопоэза

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Филграстим вырабатывается в лабораторных условиях штаммом бактерии Escherichia coli, в геном которой введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий функционирование и выработку нейтрофилов, и их выход в кровь из костного мозга. В течение 24 часов после применения филграстима, отмечается выраженное увеличение число нейтрофилов в периферической крови с небольшим увеличением числа моноцитов. При применении рекомендуемых доз, повышение числа нейтрофилов носит дозозависимый характер. Нейтрофилы, вырабатываемые в ответ на филграстим, обнаруживают нормальную или повышенную функциональную активность, что было выявлено с помощью определения хемотаксической и фагоцитирующей активности нейтрофилов. После окончания терапии филграстимом число циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1-7 дней. Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует гемопоэтические клетки-предшественники в периферической крови. Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro. Клиническая эффективность. Филграстим показал свою безопасность и эффективность в ускорении восстановления числа нейтрофилов после различных схем химиотерапии. Согласно результатам клинических исследований, терапия филграстимом приводит к уменьшению тяжести нейтропении и снижению частоты госпитализации и применения внутривенных антибактериальных средств, а также предупреждает инфекцию, проявляющуюся фебрильной нейтропенией. Фармакокинетика. После подкожного (п/к) введения, филграстим быстро всасывается и через 2-8 часов достигает своей максимальной концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения после внутривенного (в/в) и п/к введения обычно составляет от 2 до 4 часов. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов. Ввиду насыщения нейтрофил-опосредованного клиренса при высоких концентрациях филграстима и его снижения при нейтропении можно говорить о преобладании линейного характера клиренса и о линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность филграстима после п/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима, его концентрация снижается до эндогенных значений в течение 24 часов. У здоровых лиц и пациентов с онкологическими заболеваниями, перед проведением химиотерапии было показано уменьшение концентрации филграстима в сыворотке крови при его многократном введении. Такое увеличение клиренса филграстима является дозозависимым, и степень этого увеличения, по-видимому, тесно связана со степенью нейтрофилии у реципиентов, что согласуется с данными о повышении нейтрофил-опосредованного клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов, получающих филграстим после химиотерапии, концентрация препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза. При п/к и в/в введении филграстима наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз, его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения составляет 150 мл/кг. У детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых лиц, получающих с учетом массы тела те же дозы препарата, что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики филграстима от возраста. Фармакокинетические данные у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) отсутствуют. В исследованиях по применению филграстима у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени было показано, что фармакокинетика и фармакодинамика аналогичны таковым у здоровых лиц. Поэтому в этих случаях коррекции дозы не требуется. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.

Показания к применению

Взрослые и дети: Нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома). Нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной илы аутологичной трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении. Нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную или консолидирующую химиотерапию, для сокращения ее продолжительности и клинических последствий. Мобилизация аутологичных периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также, мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров (аллогенные ПСКК). Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 0,5 млрд./Л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также, для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений. Стойкая нейтропения (АЧН 1,0млрд./л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Способ применения и дозировка

Взрослые и дети: Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии и острый миелоидный лейкоз: Рекомендуемая доза: 5 мкг/кг/сутки. Способ применения: один раз в сутки ежедневно в виде п/к болюсных инъекций, коротких в/в инфузий (15-30-минутных) или продолжительной в/в инфузии на 5% растворе глюкозы. Филграстим следует применять минимум через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии. Ежедневное введение филграстима необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений (т.е., АЧН 10млрд./л). После проведения стандартных схем химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфоидной лейкемии, ожидаемая длительность терапии до достижения такого эффекта составляет до 14 дней, как правило, 11 дней. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза, продолжительность применения препарата может значительно увеличиваться (до 38 дней). У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, переходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1 -2 дня после начала лечения Нейпогеном. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейпогеном до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемого минимума и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять лечение Нейпогеном преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1,0 млрд./л. Миелоаблативная терапия с последующей трансплантацией костного мозга: Рекомендуемая начальная доза: 10 мкг/кг/сутки. Способ применения: в/в капельно или в течение 30 мин или 24 ч на 5% растворе глюкозы или путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу филграстима следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не ранее, чем через 24 часа после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу Нейпогена корректируют в зависимости от динамики числа нейтрофилов следующим образом: Число нейтрофилов >1,0 млрд./л в течение 3 дней подряд; Коррекция дозы Нейпогена - уменьшают до 0,5 млн ЕД/кг/сутки. Затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1,0 млрд./л в течение 3 дней подряд - нейпоген отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1,0 млрд./л, дозу Нейпогена вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой. Мобилизация ПКПГ: Онкологическим пациентам рекомендуемая доза при использовании для мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов после миелосупрессивной или миелоаблятивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с Гили без) трансплантацией (-и) костного мозга: 10 мкг/кг/сутки в течение 5-7 последовательных дней. Способ применения: один раз в сутки ежедневно в виде п/к инъекций иди непрерывных 24-часовых п/к инфузий. Рекомендуемая доза после миелосупрессивной химиотерапии: 5-10 м кг/кг/сутки ежедневно, начиная через 24 часа после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Способ применения: п/к инъекция. Как только число нейтрофилов перейдет через ожидаемый минимум, суточную дозу филграстима титруют в зависимости от наблюдаемого ответа нейтрофилов. Здоровым донорам рекомендуемая доза: 10 мкг/кг/сутки в течение 4-5 последовательных дней. Способ применения: п/к инъекция. Лейкаферез начинают в день 5 и продолжают, при необходимости, до дня 6 для получения 4 х 106CD34+ клеток/кг массы тела пациента. Пациенты с ТХН. Пациентам с врожденной нейтропенией рекомендуемая начальная доза: 12 мкг/кг/сутки в виде однократной дозы или с разделением на несколько введений. Способ применения: п/к инъекция. Пациентам с идиопатической или периодической нейтропенией рекомендуемая начальная доза: 5 мкг/кг/сутки в виде однократной дозы или с разделением на несколько введений. Способ применения: п/к инъекция. Коррекция дозы. Филграстим вводят ежедневно до сохранения значений числа нейтрофилов на уровне от 1,5 млрд./л до 10 млрд./л. После достижения эффекта, следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания приемлемого числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через одну-две недели лечения начальную дозу можно удвоить или сократить на 50%, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недель можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 до 10 х 10%. При тяжелых инфекциях можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. В клинических исследованиях, у 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался при назначении доз до 24 мкг/кг/сутки. Безопасность Нейпогена не установлена у пациентов с ТХН при введении доз выше 24 мкг/кг/сутки. Пациенты с ВИЧ-инфекцией: Для инвертирования нейтропении рекомендуемая начальная доза: 1-4 мкг/кг/сутки однократно. Способ применения: п/к инъекция до нормализации числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 млрд./л). В клинических исследованиях, более 90% пациентов ответили на терапию при указанных дозах, нейтропении угасала в среднем в течение 2-х дней. Максимальная суточная доза - 10 мкг/кг. После достижения терапевтического эффекта, поддерживающая доза - 300 мкг/сутки 3 раза в неделю. Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания числа нейтрофилов более 2 млрд./л. Для поддержания нормального числа нейтрофилов после достижении эффекта инвертирования нейтропении, следует определить минимальную эффективную дозу. Коррекция начальной дозы в качестве альтернативы дневной дозы: 300 мкг/день. Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы, определяемая по АЧН, для поддержания числа нейтрофилов более 2 млрд./л. Способ применения: п/к инъекция. Клинические исследования Нейпогена включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, но отдельные исследования в данной группе не проводились, поэтому особые рекомендации по дозированию не могут быть приведены. Исследования Нейпогена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью показывают фармакокинетические и фармакодинамические профили схожие со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы не требуется в данной группе пациентов. Дети с ТХН и онкологией. Шестьдесят пять процентов пациентов, в программе клинического исследования ТХН были младше 18 лет. Эффективность лечения была очевидной в данной возрастной группе, включающей большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Различий в профиле безопасности у детей, получающих терапию для лечения ТХН, не наблюдалось. Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность Нейпогена схожа у детей и у взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию у детей такие же, как и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию. Инструкции по применению, обращению и уничтожению. При необходимости, Нейпоген может быть разведен в 5% растворе глюкозы. Разведение препарата до конечной концентрации менее, чем 0,2 млн ЕД (2 мкг) на мл не рекомендуется ни при каких условиях. Перед использованием раствор препарата следует осмотреть. Допускается использование только прозрачного раствора без наличия посторонних видимых частиц. Для пациентов, получающих разведенный до 1,5 млн ЕД (15 мкг) на мл филграстим, к раствору препарата должен быть добавлен человеческий сывороточный альбумин до получения конечной концентрации 2 мг/мл. Нейпоген не содержит консервантов. С точки зрения возможного риска микробной контаминации, флаконы Нейпогена используются исключительно для однократного применения. При разведении в 5% растворе глюкозы, Нейпоген не взаимодействует со стеклом и различными типами пластиков, включая ПВХ, полиолефин (ко-полимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен. Любые остатки препарата или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Противопоказания

Гиперчувствительность к белкам, получаемым с использованием Е. coli, филграстиму или к любому другому компоненту препарата. Гиперчувствительность к филграстиму или пэгфилграстиму. Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкемии или доказывающая эволюцию лейкемии. Нейпоген не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с серповидно-клеточной анемией, заболеваниями костей (включая остеопороз), наследственной непереносимостью фруктозы (препарат содержит сорбитол), острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности), у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию. Доступных достаточных данных по опыту применения филграстима у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. В научной литературе описано, что филграстим проникает через плаценту при его введении беременным самкам крыс в последний период беременности и кажущийся трансплацентарный перенос филграстима, при его введении беременным женщинам за <30 часов до преждевременных родов (< 30 недель беременности). Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен. Филграстим следует применять у беременных женщин только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода или эмбриона. Неизвестно, выделяется ли филграстим с грудным молоком. Ввиду того, что с грудным молоком выделяется большое количество лекарственных средств, применять филграстим для терапии кормящих женщин следует с осторожностью. При необходимости применения препарата в период лактации, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.

Побочное действие

Ниже приведены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях, а также выявленные в рутинной клинической практике (спонтанные сообщения). В каждой группе, сформированной по частоте развития нежелательных реакций, соответствующие реакции приведены в порядке убывания их серьезности. Данные приводятся отдельно для пациентов с онкологическими заболеваниями, здоровых доноров при мобилизации ПКПГ, пациентов с ТХН и пациентов с ВИЧ, отражающие различные профили нежелательных реакций у данных групп лиц. Нежелательные реакции приведены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 до <1/10), нечасто ( 1/1000 до < 1/100), редко ( 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000). Пациенты с онкологическими заболеваниями. Со стороны крови и лимфатической системы: разрыв селезенки, спленомегалия, серповидно-клеточный криз. Со стороны иммунной системы: часто: реакции повышенной чувствительности; нечасто: реакция «трансплантат против хозяина». Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: повышение концентрации мочевой кислоты в крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение аппетита. Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль. Со стороны сосудов: часто: снижение артериального давления; нечасто: веноокклюзивная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме, синдром повышенной проницаемости капилляров. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: боль во рту и горле, кашель, одышка; часто: гемоптизис; нечасто: острый респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность, отек легких, интерстициальная пневмония, инфильтраты в легких, легочные кровотечения. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, рвота, запор, тошнота. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: сыпь, алопеция; нечасто: синдром Свита (острый фебрильный дерматоз), кожный васкулит. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: мышечно-скелетная боль; нечасто: обострение ревматоидного артрита. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: дизурия; нечасто: изменения в анализе мочи. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: астения, усталость, воспаление слизистой оболочки; часто: боль в груди; нечасто: боль. Здоровые доноры (мобилизация, ПКПГ). Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: тромбоцитопения, лейкоцитоз; часто: спленомегалия; нечасто: разрыв селезенки, серповидно-клеточный криз. Со стороны иммунной системы: нечасто: анафилактическая реакция. Со стороны обмена веществ и питания: часто: повышение активности лактатдегидрогеназы в крови нечасто: гиперурикемия (повышение концентрации мочевой кислоты в крови). Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль. Со стороны сосудов: нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка; нечасто: легочное кровотечение, гемоптизис, инфильтраты в легких, гипоксия. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение активности щелочной фосфатазы в крови. нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: скелетно-мышечная боль; нечасто: обострение ревматоидного артрита. Пациенты с ТХН. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: спленомегалия, анемия; часто: разрыв селезенки, тромбоцитопения; нечасто: серповидно-клеточный криз. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гиперурикемия, повышение глюкозы крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови. Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: носовое кровотечение. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто: гепатомегалия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови. Со стороны кожи и подкожных тканей:очень часто: сыпь; часто: кожный васкулит, алопеция. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: скелетно-мышечная боль, артралгия; часто: остеопороз. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто гематурия; нечасто протеинурия. Общие расстройства и нарушения в месте введения:часто: реакции в месте введения. Пациенты с ВИЧ-инфекцией. Со стороны крови и лимфатической системы: часто: спленомегалия; нечасто: серповидно-клеточный криз. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: скелетно-мышечная боль. Описание выделенных побочных реакций. Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и случаи с летальным исходом у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга. В рутинной клинической практике наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ. Данный синдром обычно встречался у пациентов с опухолью на поздней стадии, сепсисом, принимающих несколько цитотоксических химиотерапевтических средств или находящихся на аферезе. Пациенты с онкологическими заболеваниями. В рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях, применение Нейпогена не повышало частоту возникновения побочных реакций, связанных с цитотоксической химиотерапией. В указанных клинических исследованиях побочные реакции возникали с одинаковой частотой у пациентов, получавших лечение Нейпоген/химиотерапия и плацебо/химиотерапия, и включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, слабость, анорексию (снижение аппетита), воспаление слизистой, головную боль, кашель, сыпь, боль в груди, астению, боль во рту и горле, запор и боль. В рутинной клинической практике у пациентов, получавших Нейпоген, сообщалось о возникновении кожного васкулита. Механизм возникновения кожного васкулита у пациентов, получавших Нейпоген, неизвестен. По данным клинических исследований, частота возникновения отнесена к категории «нечасто». В рутинной клинической практике сообщались случаи проявления синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз). По данным клинических исследований, частота возникновения отнесена в категорию «нечасто». В клинических исследованиях и рутинной клинической практике сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, включая интерстициальную болезнь легких, отек легких и легочные инфильтраты, в некоторых случаях с исходом в виде респираторной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома, которые могут привести к летальному исходу. Нечасто сообщалось о случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима. В некоторых случаях разрывы селезенки приводили к летальному исходу. В клинических исследованиях и рутинной клинической практике сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, возникающие при начальной или последующей терапии. В общем, сообщения были более частыми после в/в введения. В некоторых случаях симптомы возникали повторно с осложнениями, показывая причинно-следственную связь. При возникновении серьезных аллергических реакций, применение Нейпогена должен быть прекращено. В рутинной клинической практике сообщалось об отдельных случаях возникновения серповидно-клеточного криза у пациентов с серповидно-клеточной анемией. По данным клинических исследований, частота возникновения отнесена к категории «нечасто». У онкологических пациентов, получавших Нейпоген, сообщалось о случаях возникновения псевдоподагры. По данным клинических исследований, частота отнесена к категории «нечасто». Здоровые доноры (мобилизация ПКПГ). У здоровых доноров и пациентов после введения филграстима сообщалось о частых, но зачастую асимптоматичных случаях возникновения спленомегалии и нечастых случаях разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу. Сообщалось о возникновения побочных реакций со стороны легких (гемоптизис, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия). Нечасто наблюдалось обострение симптомов артрита. После применения Нейпогена наблюдался лейкоцитоз (количество лейкоцитов >50млрд./л) у 41% доноров и транзиторная тромбоцитопения (число тромбоцитов < 100 млрд./л), лейкаферез у 35% доноров. Пациенты с ТХН. Возникавшие побочные реакции включают спленомегалию, которая может прогрессировать в редких случаях, разрыв селезенки и тромбоцитопению. Реакция в месте введения, головная боль, увеличение печени, артралгия, алопеция, остеопороз и сыпь являются побочными реакциями, возможно связанными с лечением Нейпогеном и обычно возникающими у менее, чем 2% пациентов с ТХН. У 2% пациентов с ТХН при длительном лечении сообщалось о возникновении кожного васкулита. Пациенты с ВИЧ-инфекцией. Сообщалось о возникновении спленомегалии у менее 3% пациентов, получающих Нейпоген. Во всех случаях при физикальном осмотре спленомегалия была слабой или умеренной и со слабым клиническим течением; ни одному пациенту не был поставлен диагноз гиперспленизм, и ни у одного пациента не было спленэктомии. Взаимосвязь лечения Нейпогеном с данными заболеваниями не установлена, учитывая распространенность спленомегалии у пациентов с ВИЧ-инфекцией и наличия различных степеней спленомегалии у большинства пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита. Дети. Данные клинических исследований у детей показывают, что эффективность и безопасность Нейпогена схожи у детей и у взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию, и отсутствие возрастных различий в фармакокинетике филграстима. Скелетно-мышечная боль была единственным постоянно сообщаемым побочным действием, как и у взрослых. Для дальнейшей оценки применения Нейпогена у детей не достаточно данных. Пациенты пожилого возраста. Особых различий в безопасности и эффективности между пациентами старше 65 лет и взрослыми пациентами (старше 18 лет), получающими цитотоксическую химиотерапию, не наблюдалось; в клинической практике не было различий в терапевтическом ответе между пациентами пожилого возраста и взрослыми пациентами. По другим одобренным показаниям недостаточно данных для оценки применения Нейпогена у пациентов пожилого возраста. Дети с ТХН. У детей с тяжелой хронической нейтропенией, получающих лечение Нейпогеном, сообщалось о случаях снижения плотности кости и остеопорозе. Частота возникновения в клинических исследованиях отнесена к категории «часто».

Передозировка

Последствия передозировки филграстимом не установлены. В исследованиях по трансплантации костного мозга, пациентам вводились дозы до 138 мкг/кг в сутки без развития токсических эффектов. В случае передозировки прекращение применения Нейпогена приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50% через 1-2 дня после отмены препарата, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Взаимодействие

Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии следует соблюдать интервал в 24 ч до или после назначения миелосупрессивных препаратов. Предварительные данные применения Нейпогена в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что фторурацил усиливает тяжесть нейтропении. На фоне применения Г-КСФ отмечались транзиторные положительные изменения при визуализации костей, которые могут обуславливаться возросшей гемопоэтической активностью костного мозга в ответ на терапию факторами роста. Возможность фармакодинамического взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специально не исследовали. Нет подтверждения, что данное взаимодействие может быть опасным.

Особые указания

Нейпоген не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных. Нейпоген не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, свидетельствующей о развитии лейкемии или доказывающей эволюцию лейкемии. Отмечались случаи гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, возникающие на фоне начальной или последующей терапии Нейпогеном. Нейпоген не следует применять у пациентов с реакциями повышенной чувствительности к филграстиму или пэгфилграстиму в анамнезе. Как и со всеми терапевтическими белками, возможно проявление иммуногенности. Частота появления антител к филграстиму, как правило, низкая. Связывающие антитела образуются, как и следует ожидать, со всеми биологическими препаратами; однако они не ассоциируются с нейтрализующей активностью. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro и аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения Нейпогена у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза. Необходимо с осторожностью применять Нейпоген у пациентов со вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае. Безопасность и эффективность применения Нейпогена у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случаях прогностически благоприятных цитогенетических факторов транслокации t (8;21), t (15; 17) и inv (16) не установлены. Пациентам с остеопорозом, получающим непрерывное лечение Нейпогеном в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества. После введения Г-КСФ возникали побочные реакции со стороны дыхательной системы, в частности интерстициальное заболевание легких. Пациенты с недавними случаями легочных инфильтратов или пневмонией, могут быть подвержены наибольшему риску. При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции, можно предполагать развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае терапию Нейпогеном следует отменить и назначить соответствующее лечение. После введения Г-КСФ наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, характеризующиеся гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Пациентам с данным синдромом необходим более тщательный контроль и стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость в интенсивной терапии. Колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из натуральной обезвоженной резины (производное латекса), которая может быть причиной возникновения аллергических реакций. Нечасто сообщалось о случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима. Некоторые из этих случаев были с летальным исходом. Пациентов, получающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча, следует обследовать на наличие спленомегалии или разрыва селезенки. Менее чем у 5% пациентов, получающих Нейпоген в дозах более 0,3 млн ЕД/кг/сутки (3 мкг/кг/сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100 млрд./л и более. Не сообщалось о каких-либо побочных реакциях, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Нейпогеном следует регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума, число лейкоцитов превысит 50 млрд./л, Нейпоген следует немедленно отменить. Однако если Нейпоген применяется для мобилизации ПСКК, его дозу следует снизить или полностью отменить, когда число лейкоцитов превысит 70 млрд./л. Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем. Монотерапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что применение Нейпогена для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии. Действие Нейпогена у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников изучено не было. Нейпоген увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, или инфильтрацией костного мозга) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже. У пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, сообщалось о сосудистых нарушениях, включая веноокклюзионную болезнь и нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме. Отмечались случаи развиватия реакции «трансплантат против хозяина» и случаи с летальным исходом у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга. Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей. Это следует принимать во внимание при интерпретации результатов. Особые указания у больных, проходящих мобилизацию ПСКК. Мобилизация. Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только Нейпоген или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34+, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от общих целей лечения данного пациента. Предшествующее лечение цитотоксическими средствами. У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня ( 2,0 млн. СD34+ клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов. Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень ее выраженности. Однако, применение мелфалана, карбогшатина или кармустина вместе с Нейпогеном эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплант