Наименование
Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5мг №56
Производитель / Страна
Байер АГ / Германия
Условия отпуска
Отпускается по рецепту
Действующее вещество
Ривароксабан
Состав
Активное вещество: ривароксабан микронизированный.
Фармакологическая группа
Антикоагулянты прямого действия
Фармакологическое действие
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свер¬тывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Оказывает дозозависимое влияние на протрембиповое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопласти-новое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется ис¬пользовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабан а. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутст¬вуют.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ри-вароксабана не наблюдалось.
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%). Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Смакс.) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и СмакС (максимальная концентрация). Ривароксабан в дозе 10 мг может назначаться для приема во время еды или независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения хирургического вмешательства и следующего дня, когда изменчивость в экспозиции высокая (70%).
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидпых связей.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всгр (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведепия составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.
Показания к применению
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.
Способ применения и дозировка
В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется на¬значать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Продолжительность лечения:
5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
2 недели после большой операции на коленном суставе.
Ривароксабан можно принимать независимо от приема пищи.
Начальную дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза.
В случае пропуска дозы пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и ранее,
Отдельные группы пациентов.
Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической группы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения. Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью.
При назначении ривароксабана больным с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин) или среднетяжелой (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) почечной недостаточностью сниже¬ние дозы не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), показывают значимое повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов ривароксабан следует применять с осторожностью.
Использование ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке.
Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные крово-течения, желудочно-кишечные кровотечения).
Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.
Беременность и период лактации (период грудного вскармливания).
Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для па-циентов данной возрастной группы не установлены).
Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при опера-тивных вмешательствах у пациентов по поводу перелома бедренной кости. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.
С осторожностью следует использовать препарат: при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензней, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутри мозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах).
При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина между 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.
При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина между 29-15 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку вследствие основного заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и тромбообразования.
Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликоиротеина.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или кровяного давления, для которого нет объяснения, является основанием для поиска места кровотечения.
У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагрегаты или другие ангитромботические средства).
Поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза, пациентам с наследственной непереносимостью лактозы или галактозы (например, вызванной недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы) принимать ривароксабан не рекомендуется.
Побочное действие
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы.
Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные параметры); нечасто: тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов).
Нарушения со стороны сердца.
Часто: тошнота; нечасто: тахикардия.
Нарушения со стороны пищеварительной системы.
Нечасто: запор, диарея, боль в животе (включая боль в верхней части живота, ощущение дискомфорта в области желудка), диспепсия (включая дискомфорт в эпигастрии), сухость во рту, рвота.
Нарушения со стороны печени.
Редко: нарушения функции печени.
Системные нарушении и состояния в месте введения препарата.
Нечасто: локальный отек, плохое самочувствие (включая усталость, общую слабость), лихорадка, периферические отеки.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Редко: аллергический дерматит.
Травмы, отравления и процедурные осложнения.
Нечасто: Выделения из раны.
Результаты исследований.
Часто: Повышение активности ГГТ, повышение активности трансаминаз (включая АЛТ, ACT).
Нечасто: Повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина, повышение активности ЛДГ, повышение активности щелочной фосфатазы.
Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.
Нечасто: боль в конечностях.
Нарушения со стороны нервной системы.
Нечасто: головокружение, головная боль, кратковременная потеря сознания (включая синкопальные состояния).
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей.
Нечасто: почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто: зуд (включая редкие случаи генерализованного зуда), сыпь, крапивница (включая редкие случаи генерализованной крапивницы), посттравматические гематомы.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто: Кровоизлияния после проведенных процедур (включая после операционную анемию и кровотечение из раны).
Нечасто: Гипотензия (включая снижение аргериального давления, гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематому и редкие случаи кровоизлияний в мышцы)
Кровотечения из желудочно-кишечного тракта (включая кро-вотечения из десен, прямой кишки, кровавую рвоту), гематурия (включая м и кро гематурию), кровоизлияние из половых путей (включая меноррагию), носовые кровотечения.
Передозировка
Передозировка ривароксабана может привести к геморрагическим осложнениям, обусловленным фармакодинамическими свойствами препарата. Специфический антидот ривароксабана неизвестен.
В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Прием активированного угля в течение 8 часов после передозировки позволяет снизить всасывание ривароксабана.
Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
При возникновении кровотечения для его устранения могут быть предприняты следующие действия:
более позднее назначение следующей дозы ривароксабана или отмена лечения, в зависимости от ситуации.
Следует рассмотреть соответствующее симптоматическое лечение, например, механическая компрессия (например, в случае сильного носового кровотечения), хирургическое вмешательство, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, переливание крови или компонентов крови.
Взаимодействие
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеииа/белка устойчивости к раку молочной железы).
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изо-формы цитохрома.
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоко-назола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Смзхс ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана - с участием CYP3A4 или Р-гл и ко протеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений. Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раз и максимальная концентрация ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смахс. и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и максимальной концентрации ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.
Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически незначимым.
После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновос время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
После совместного назначения ривароксабана и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIа-рецептора.
Не отмечалось клинических значимых фармакокинетических или фармакодиначических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp).
Особые указания
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью использовать в лечении пациентов с повышенным риском кровотечения.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечений. Вследствие основного заболевания для этих пациентов повышен риск как кровотечения, так и тромбоза.
Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при оперативных вмешательствах, предпринимаемых при переломах бедра.
При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.
При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/ спинальной анестезии для пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемения или слабости ног, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать ранее, чем через б часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 С.
Срок годности
36 месяцев
По рецепту
