Ксалвобин таб ппо 500мг №120 Remedica

Наименование

Ксалвобин таб ппо 500мг №120 Remedica

Производитель / Страна

Ремедика Лтд / Кипр

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Капецитабин

Состав

Действующее вещество: капецитабин - 500,0 мг; вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия -25,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 60,0мг, гипромеллоза 5сР - 25,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг, магния стеарат - 14,0мг.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства разных групп

Фармакологическое действие

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (диапазон от 3 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N(5-10)-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка. Фармакокинетика. После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации в плазме (Сmax) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч. AUC0- составила 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг ч/мл соответственно. Распределение (связывание с белками). Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФУ связывание с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно. Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ);этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Период полувыведения из организма (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ. У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ. Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Показания к применению

Рак молочной железы: комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда; монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним. Колоректальный рак: адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения; терапия метастатического колоректального рака. Рак желудка: терапия первой линии распространенного рака желудка.

Способ применения и дозировка

Для приема внутрь. Запивая водой, не позднее, чем через 30 минут после еды. Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы: По 1250 мг/м2 два раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом. Рак молочной железы: По 1250 мг/м2 два раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 один раз в три недели в виде внутривенной инфузии в течение одного часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак и рак желудка. В составе комбинированной терапии (за исключением терапии с иринотеканом) доза препарата Ксалвобин составляет до 800-1000 мг/м2 два раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Ксалвобин составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение четырнадцати дней с последующим семи дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарат Ксалвобин. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидрации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Ксалвобин. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Ксалвобин составляет шесть месяцев, т.е. восемь курсов. В комбинации с цисплатином: Назначают по 1000 мг/м2 два раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 один раз в три недели, в/в инфузия в течение двух часов, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Ксалвобин назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на пятнадцатый день. В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом: Назначают по 1000 мг/м2 два раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Ксалвобин назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на пятнадцатый день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг один раз в три недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение двух часов. В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины: Назначают по 625 мг/м2 два раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 один раз в три недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение двух часов, далее один раз в три недели. В комбинации с иринотеканом ши с иринотеканом и бевацизумабом: Рекомендованная доза препарата Ксалвобин составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 один раз в три недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг один раз в три недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. Представленные ниже данные показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Ксалвобин для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2. Стандартная и сниженная дозы препарата Ксалвобин для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела: при площади поверхности тела <1,26 м2 полная доза составит1500 мг (3 таблетки по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1150 мг и 800 мг; при площади поверхности тела 1,27-1,38 м2 полная доза составит 1650мг (3 таблетки по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1300 мг и 800 мг; при площади поверхности тела 1,39-1,52 м2 полная доза составит 1800мг (3 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1450 мг и 950 мг; при площади поверхности тела 1,53-1,66 м2 полная доза составит 2000мг (4 таблетки по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1500 мг и 1000 мг; при площади поверхности тела 1,67-1,78 м2 полная доза составит 2150мг (4 таблетки по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1650 мг и 1000 мг; при площади поверхности тела 1,79-1,92 м2 полная доза составит 2300мг (4 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1800 мг и 1150 мг; при площади поверхности тела 1,93-2,06 м2 полная доза составит 2500мг (5 таблеток по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1950 мг и 1300 мг; при площади поверхности тела 2,07-2,18 м2 полная доза составит 2650мг (5 по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 2000 мг и 1300 мг; при площади поверхности тела >2,19 м2 полная доза составит 2800мг (5 таблеток по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 2150 мг и 1450 мг. Стандартная и сниженная дозы препарата Ксалвобин для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела: при площади поверхности тела <1,26 м2 полная доза составит1150 мг (2 таблетки по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 800 мг и 600 мг; при площади поверхности тела 1,27-1,38 м2 полная доза составит 1300мг (2 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1000 мг и 600 мг; при площади поверхности тела 1,39-1,52 м2 полная доза составит 1450мг (2 таблетки по 500мг и 3 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1100 мг и 750 мг; при площади поверхности тела 1,53-1,66 м2 полная доза составит 1600мг (2 таблетки по 500мг и 4 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1200 мг и 800 мг; при площади поверхности тела 1,67-1,78 м2 полная доза составит 1750мг (2 таблетки по 500мг и 5 таблеток по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1300 мг и 800 мг; при площади поверхности тела 1,79-1,92 м2 полная доза составит 1800мг (3 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1400 мг и 900 мг; при площади поверхности тела 1,93-2,06 м2 полная доза составит 2000мг (4 таблетки по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1500 мг и 1000 мг; при площади поверхности тела 2,07-2,18 м2 полная доза составит 2150мг (4 по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1600 мг и 1050 мг; при площади поверхности тела >2,19 м2 полная доза составит 2300мг (5 таблеток по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1750 мг и 1100 мг. Коррекция дозы в ходе лечения. Общие рекомендации. Токсические явления препарата Ксалвобин можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Ксалвобин не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой и 3-ей степени терапию препаратом Ксалвобин следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Ксалвобин может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, приведенным ниже. При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Ксалвобин при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Ксалвобин, то эти дозы не восполняются. Гематологическая токсичность: Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1500000000/л и/или начальный уровень тромбоцитов <100000000000/л. Терапию препаратом Ксалвобин следует прервать, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей числа нейтрофилов уменьшилось ниже 1000000000/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75000000000/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Ксалвобин в случае развития токсических явлений, связанных с его применением. Схема коррекции дозы препарата Ксалвобин: Степень токсичности определяется по NCIC (В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). 1 степень. Терапию продолжать в той же дозе, коррекции дозы в ходе следующего цикла терапии не требуется. 2 степень: 1 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Коррекции дозы в ходе следующего цикла терапии не требуется. 2 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 75% от начальной дозы. 3 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 50% от начальной дозы. 4 появление. Полностью прекратить терапию. Следующий цикл терапии не допустим. 3 степень: 1 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 75% от начальной дозы. 2 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 50% от начальной дозы. 3 появление. Полностью прекратить терапию. Следующий цикл терапии не допустим. 4 степень: 1 проявление. Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 50% от начальной дозы. 2 появление. Полностью прекратить терапию. Следующий цикл терапии не допустим. Общие рекомендации при комбинированной терапии. В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Ксалвобин, указанных выше, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Ксалвобин или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Ксалвобин, то терапию препаратом Ксалвобин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Ксалвобин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Ксалвобин. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов. Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень. Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Нарушение функции почек: Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м2 у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м2. У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными выше. Если рассчитанный КК снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Ксалвобин следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан выше. Безопасность и эффективность препарата Ксалвобин у детей не изучалась. Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Ксалвобин не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых. При использовании препарата Ксалвобин в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста. При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Ксалвобин с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Ксалвобин до 75% (950 мг/м2 два раза в сутки). Расчет дозы приведен выше. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 два раза в день.

Противопоказания

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата; гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе; установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), как и для других фторпиримидинов; одновременный прием соривудина и его структурных аналогов типа бривудина; тяжелая печеночная недостаточность; лейкопения; тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин); исходное содержание нейтрофилов <1,5 109/л и/или тромбоцитов <100 109/л; при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать; беременность; период грудного вскармливания; детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены). Применять с осторожностью. При ишемической болезни (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной ситемы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции. Противопоказано назначение препарата при беременности и в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Ксалвобин и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует применять надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Побочное действие

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто 1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до <1/100), редко ( 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости. Наиболее часто встречающимися и/или клиническими значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Ксалвобин были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия. Монотерапия препаратом Ксалвобин. Инфекционные и паразитарные заболевания:часто - герпес, вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного соотношение (МНО), удлинение протромбинового времени. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицердермия. Нарушения со стороны психики: нечасто - спутанность сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: часто – тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение, ринорея; нечасто пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке. Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функциональных тестов печени, гипербилирубинемия; нечасто - желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно¬-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей: в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. Менее чем у 2 % пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боли в конечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боль в области лица, скованность, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышенное содержание креатинина в крови. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - влагалищные кровотечения. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия. Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата капецитабина менее чем у 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949). Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно- кишечное кровотечение. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы. Нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации). Нарушения со стороны психики: депрессия. Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии)и сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия, панцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит. Нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине. Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях. Применение препарата Ксалвобин в комбинированной терапии. Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Ксалвобин в комбинированной терапии. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 С), лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - миелосупрессия. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела; часто гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия. Нарушения со стороны психики: часто - расстройства сна, тревога. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, нарушение вкуса, парестезия и дизестезия, дисгевзия, головная боль; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - «звон» в ушах, тугоухость. Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани. Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечения из верхних отделов ЖКТ, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, ректальное кровотечение, боли в нижней части живота, дизестезия, парестезия и гиперстезия в области рта, дискомфорт в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – повышенная чувствительность к высоким и низким температурам, слабость, вялость; часто - лихорадка, боль в месте введения, воспаление слизистой оболочки, озноб, гриппоподобный синдром, боль в груди, кровоподтеки. В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с препаратами капецитабина не установлена. При терапии препаратами капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5 % пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствителыюсти (2 %) и ишемии/инфаркта миокарда (3 %). Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0.1 кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии. В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия). Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %). В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте 60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. Пациенты в возрасте 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше