Котеллик таблетки покрытые пленочной оболочкой 20мг №63

Наименование

Котеллик таблетки покрытые пленочной оболочкой 20мг №63

Производитель / Страна

Хоффманн-Ля Рош Лтд/Рош С.п.А. / Швейцария

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Кобиметиниб

Состав

Действующее вещество: кобиметиниб - 20,00мг (в виде кобиметиниба гемифумарата - 22,20мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 54,72мг; лактозы моногидрат - 36,48мг, кроскармеллоза натрия - 4,80мг, магния стеарат - 1,80мг.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназы

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: путь митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток. Препарат Котеллик - пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕK1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS. В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF. В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК 1/2. Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК 1/2. Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию МАРК-путь через МЕК 1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом. Канцерогенность: исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились. Мутагенность: стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты. Прочее. Удлинение интервала QT: в условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC50) = 0,5мкМ [266нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при применении в дозе 60мг (Cmax несвязанного препарата = 14нг/мл [0,03мкМ]). При лечении пациентов препаратом в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT. Оценка общей токсичности: в исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня. Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности). Фармакокинетика: при приеме кобиметиниба в дозе 60мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) 2,4 часа. Средние показатели Cmax в равновесном состоянии и площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) составляют 273нг/мл и 4340нг ч/мл, соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4. Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5мг до 100мг. Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм. Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в том числе и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи. Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94,8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93). Объем распределения у здоровых лиц, получивших дозу 2мг внутривенно (в/в), составляет 1050л. По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения у онкологических больных составляет 806л. Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц. В среднем, 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник; при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов. Основные пути метаболизма кобиметиниба - окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено. Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6,6% и 1,6% от введенной дозы, соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данные in vitro показывают, что кобиметиниб не является ингибитором ОАT1, ОАТ3 или ОСT2. После в/в введения кобиметиниба в дозе 2мг средний клиренс составляет 10,7л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после перорального приема кобиметиниба в дозе 60мг составляет 13,8л/ч. Средний период полувыведения кобиметиниба составляет 43.6 часов (диапазон от 23,1 до 69,6 часов). По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба. Статистически значимыми ковариантами для клиренса и объема распределения кобиметиниба являются возраст и масса тела, соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности ни одна из этих ковариантов не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии. Пол: по данным популяционного фармакокинетического анализа пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба. Лица пожилого возраста: по данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба. Пациенты с нарушением функции почек: по данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) более 90мл/мин) КК не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы, у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетику кобиметиниба оценивали у пациентов с легким нарушением функции печени (класс A по Чайлд-Пью), у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью), у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд-Пью) и у здоровых лиц. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами системная экспозиция после применения однократной дозы кобиметиниба была сходной. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечались более низкие экспозиции кобиметиниба (среднее геометрическое соотношение AUC0-бесклнечность составляет 0,69 по сравнению со здоровыми лицами). Данное явление не считается клинически значимым. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени при применении препарата коррекция дозы не рекомендуется.

Показания к применению

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.

Способ применения и дозировка

Лечение препаратом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями. Перед применением препарата в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом см. также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба. Стандартный режим дозирования: рекомендуемая доза препарата составляет 60мг (три таблетки по 20мг) внутрь, один раз в сутки. Препарат необходимо принимать 28-дневными циклами. Каждая доза препарата состоит из трех таблеток по 20мг (60мг), и ее следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом (перерыв в лечении с 22 по 28 день). Каждую дозу (три таблетки по 20мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки препарата следует проглатывать целиком, запивая водой. Лечение препаратом следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности. В случае если до приема следующей дозы осталось 12 и более часов, следует принять препарат с целью сохранения схемы лечения с приемом один раз в сутки. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме. В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день. Изменение дозы препарата должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента. Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять. После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу. Изменение дозы препарата не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке. Ниже приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик. Общие рекомендации по снижению дозы препарата Котеллик. Степень 1 или степень 2 (переносимая) - без снижения дозы. Степень 2 (непереносимая), степень 3 или 4: 1 проявление: прерывание лечения до ниже 1 степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 40мг один раз в сутки. 2 проявление: прерывание лечения до ниже 1 степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 20мг один раз в сутки. 3 проявление: рассмотреть прекращение лечения. Кровотечение: при возникновении кровотечений 4 степени тяжести или кровоизлияния в мозг (всех степеней) следует прервать лечение препаратом. Если возникновение кровотечения связано с применением препарата Котеллик, терапия данным препаратом должна быть полностью прекращена. При развитии кровотечений 3 степени тяжести следует прервать лечение препаратом. Решение о возобновлении терапии должно быть принято лечащим врачом на основании оценки клинической картины. Данные касательно эффективности модификации дозы препарата в случае возникновения кровотечений отсутствуют. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при прерывании лечения препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Дисфункция левого желудочка: следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом, если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и в том случае, если не произошло улучшения после временного прерывания лечения. Изменение дозы препарата у пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с исходным показателем. Без симптомов. ФВЛЖ - более 50% (или 40-49% и снижение менее 10% абсолютного показателя от исходного уровня) - продолжить лечение в текущей дозе. ФВЛЖ менее 40% (или 40-49% и снижение более 10% абсолютного показателя от исходного уровня) - прерывание лечения на 2 недели. После перерыва в лечении - снижение ФВЛЖ менее 10% абсолютного показателя от исходного уровня, при 1 появлении доза препарата составит 40мг, при 2 появлении - 20мг, при 3 появлении - полная отмена препарата. ФВЛЖ менее 40% (или снижение более 10% абсолютного показателя от исходного уровня) - полная отмена препарата. С симптомами. Прерывание лечения на 4 недели. Без симптомов и снижение менее 10% абсолютного показателя от исходного уровня, при 1 появлении доза препарата составит 40мг, при 2 появлении - 20мг, при 3 появлении - полная отмена препарата. Без симптомов и менее 40% (или снижение более 10% абсолютного показателя от исходного уровня) - полная отмена препарата. С симптомами, независимо от ФВЛЖ - полная отмена препарата. При изменении дозы препарата лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических показаний). Рабдомиолиз и повышение активности креатинфосфокиназы: при возникновении рабдомиолиза или симптоматического повышения активности креатинфосфокиназы (КФК) лечение препаратом следует прервать. Если тяжесть уменьшилась, по меньшей мере, на одну степень в течение 4 недель, применение препарата следует возобновить в дозе, сниженной на 20мг, в соответствии с клиническими показаниями. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом (при наличии клинических показаний). Лечение следует полностью прекратить, если тяжесть рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК не снизилась в течение 4 недель. Бессимптомное повышение активности КФК: менее 3 степени тяжести: у пациентов с бессимптомным повышением активности КФК нет необходимости изменять дозу препарата или прерывать его прием. 4 степень тяжести: лечение препаратом следует прервать. Если тяжесть явления уменьшилась до 3-й степени и ниже в течение 4 недель, применение препарата в соответствии с клиническими показаниями следует возобновить в дозе, сниженной на 20мг. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом следует полностью прекратить, если активность КФК не снизилась до ниже 3-й степени в течение 4 недель после прерывания терапии. Отклонения лабораторных показателей функции печени. В случае отклонений лабораторных показателей, функции печени 1 и 2 степени тяжести лечение препаратом и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе. 3 степень тяжести: следует продолжить лечение препаратом в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями. 4 степень тяжести: лечение препаратом и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ниже 1 степени тяжести в течение 4 недель, применение препарата следует возобновить в дозе, сниженной на 20мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба. Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до менее 1 степени тяжести в течение 4 недель или отклонения лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения. Фоточувствительность: ведение пациентов с фоточувствительностью ниже 2 степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию. В случае развития фоточувствительности 2 степени (непереносимой) или ниже 3 степени лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ниже 1 степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата. Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба. Сыпь: сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом Котеллик, так и вемурафенибом. При развитии сыпи лечение препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям. Дополнительно, при развитии сыпи: ниже 2 степени (переносимой) - ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы; 2 степени (непереносимой) или ниже 3 степени: акнеиформная сыпь: необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата согласно данным указанным выше; лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний); неакнеиформная или макуло-папулезная сыпь: лечение препаратом может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена. Окклюзия вен сетчатки: в случае возникновения окклюзии, вен сетчатки терапия препаратом должна быть прекращена. Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы препарата, у пациентов старше 65 лет не требуется. Пациенты детского возраста и подростки: безопасность и эффективность препарата у детей и подростков (младше18 лет) не установлены. Пациенты с нарушением функции почек: согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не установлены. Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена). Одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Тяжелые нарушения функции почек. С осторожностью: одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Беременность: отсутствуют данные по применению препарата у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9-1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека). Контрацепция у женщин и мужчин. Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом и в течение, как минимум, трех месяцев после прекращения лечения. Период грудного вскармливания: неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери. Фертильность: влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата на фертильность не проводились. В токсикологических исследованиях у животных наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в том числе повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

Побочное действие

Клинические исследования. У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений выше 3 степени составила 0,6 месяцев. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (более 10%), часто (более 1%, но менее 10%), нечасто (более 0,1%, но менее 1%), редко (более 0,01%, но менее 0,1%), очень редко (менее 0,01%). Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; часто - расстройство зрения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, озноб. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения, повышение концентрации билирубина; часто - снижение фракции выброса. Кровотечение: явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота кровоизлияний в мозг (1% по сравнению с 0%), кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с менее 1%) и гематурии (3% по сравнению с 1%). Большинство явлений относились к 1 или 2 степени и были несерьезными (12% по сравнению с 7%) и разрешились полностью или частично без изменения дозы препарата. Явления 3-4 степени развились у 1% пациентов в каждой из групп. Фоточувствительность: реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления более 3 степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%). Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений выше 3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности выше 3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами. При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности. Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз. При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%), гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%). Серозная ретинопатия: у пациентов, получавших препарат, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии. Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом). Дисфункция левого желудочка: у пациентов, получавших препарат, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя. ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии. Отклонения лабораторных показателей. Отклонения лабораторных показателей функции печени. У пациентов, получавших препарат в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний). Повышение активности КФК: бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 70% по сравнению с 14%; 3-4 степени: 12% по сравнению с 1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп. При пострегистрационном применении препарата Котеллик отмечались следующие нежелательные лекарственные реакции. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Передозировка

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение препаратом следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом, не существует.

Взаимодействие

Ингибиторы изофермента CYP3A: кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия у пациентов будет ниже. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A: следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры мощных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются ритонавиром, кобицистатом, телапревиром, лопинавиром, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, позаконазолом, нефазодоном и грейпфрутовым соком. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (менее 7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A: следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов. Слабые ингибиторы изофермента CYP3A: кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы. Индукторы изофермента CYP3A: одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов, с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A, в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента CYP3A. Ингибиторы Р-гликопротеина: кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина. При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови. Препараты, понижающие кислотность: одновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияния на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения pH желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение pH желудка не влияло на всасывание кобиметиниба. Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты. Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6. Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись. Субстраты изофермента CYP1A2: кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось. Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein - белок устойчивости рака молочной железы). Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена. Вемурафениб: у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между препаратом Котеллик и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется. Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратов: в исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСT1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Особые указания

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба. Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF: данные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже. Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена. Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами головного мозга. Оценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна. Кровотечение: при применении препарата могут отмечаться кровотечения, включая массивные (сопровождающиеся симптомами в критичной области или органе). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска кровотечений, такими как, метастазы в головной мозг, и/или пациентов, которые одновременно применяют лекарственные средства, повышающие риск кровотечений (включая антитромботические и антикоагулянтные средства). Рекомендации по ведению пациентов, у которых возникли кровотечения, представлены в разделе «Способ применения и дозы». Серозная ретинопатия: у пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая Котеллик, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки. Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1 степени после прерывания лечения или снижения дозы. Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом до облегчения тяжести зрительных симптомов до ниже 1 степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии. Дисфункция левого желудочка: у пациентов, получающих Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1-13 месяцев). ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии. У всех пациентов, которым было возобновлено лечение препаратом в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а затем по клиническим показаниям. Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались. Отклонения лабораторных показателей функции печени: при применении препара