Клозапин табл. 25мг №50 МЭЗ

Наименование

Клозапин табл. 25мг №50 МЭЗ

Производитель / Страна

Московский эндокринный завод / Россия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Клозапин

Состав

Действующее вещество: клозапин - 25,00мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 56,50мг; крахмал картофельный - 15,00мг; повидон тип К-25 (поливинилпирролидон - 2,00мг среднемолекулярный медицинский); магния стеарат - 1,00мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0,50мг.

Фармакологическая группа

Нейролептики - производные дибензодиазепина

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: клозапин - атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на концентрацию пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что клозапин не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых D1, D2, D3- И D5- рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D4-рецепторов. Кроме того, он обладает выраженным альфа-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Показано также, что клозапин обладает антисеротонинергическими свойствами. Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими антипсихотическими препаратами. Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении, как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений. При наблюдении за 980 пациентами в течение 2 лет показано, что у пациентов, получающих клозапин, риск суицидального поведения (оценивалось как число попыток суицида, так и госпитализаций для предотвращения суицида) был на 24% ниже, чем у пациентов, получавших оланзапин. Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не вызывает увеличения или вызывает очень незначительное увеличение концентрации пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция. Потенциально серьезными побочными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3% и 0,7%. Фармакокинетика: после приема внутрь клозапин всасывается на 90-95%. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. За счёт умеренного метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50-60%. В равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа), объем распределения составляет 1,6л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95%. Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1A2 и 3А4, и в некоторой степени изоферментом CYP2C19 и 2D6. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один - десметилпроизводное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно. Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы в среднем составляет 12 часов (от 6 до 26 часов). После однократного приема клозапина в дозе 75мг период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 часов. Это значение возрастает до 14,2 часов при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75мг в сутки в течение не менее 7 дней. В неизменном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов почками и 30% - через кишечник. Отмечено, что в равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5мг до 75мг и 150мг (разделенной на 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), а также увеличение максимальной и минимальной концентрации в плазме крови.

Показания к применению

Шизофрения, резистентная к терапии: лечение пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, то есть при отсутствии эффекта от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости. Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение, по крайней мере, двумя имеющимися нейролептиками в адекватных дозах в течение необходимого периода времени. Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения при применении типичных нейролептиков в связи с развитием тяжелых и неподдающихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия). Риск повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом. С целью уменьшения риска повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском повторного возникновения суицидального поведения по данным истории болезни и текущей клинической картины. Под суицидальным поведением понимаются действия пациента, в результате которых высок риск смерти. Коррекция психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона. С целью коррекции психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при неэффективности стандартного лечения. Неэффективность стандартного лечения определяется как недостаточный контроль психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций, приемлемое с точки зрения функционального статуса, после принятия следующих мер: отмены антихолинергических препаратов, в том числе трициклических антидепрессантов; попытки уменьшить дозу антипаркинсонического препарата, обладающего дофаминергическим эффектом.

Способ применения и дозировка

Таблетки препарата Клозапин принимают внутрь. Применять клозапин следует только в том случае, если до начала лечения число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов находятся в пределах нормы, то есть более 3500/мм3 (3500/мкл), а абсолютное число нейтрофилов > 2000/мм3 (2000/мкл). Кроме того, при применении препарата необходимо наличие возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения, а также спустя 4 недели после окончания лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально. У каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. С целью минимизации риска развития гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью, разделяя суточную дозу на несколько приемов. У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата. Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию препаратом Клозапин: применять клозапин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. В том случае, когда лечение клозапином необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует производить постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии клозапином. Шизофрения, резистентная к терапии: начальный этап лечения: в первый день применяют по 1 таблетке 25мг 1 раз в день. В случае необходимости начала лечения с дозировки 12,5мг (1/2 таблетки по 25мг) 1 или 2 раза в день следует для точности дозирования использовать таблетки клозапина 25мг с риской другого производителя; во второй день - 1 или 2 таблетки препарата по 25мг. В дальнейшем при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленного увеличивать на 25-50мг так, чтобы в течение 2-3 недель достичь суточной дозы, составляющей до 300мг. Затем при необходимости суточную дозу можно увеличивать на 50-100мг каждые 3-4 дня или, предпочтительней, 7 дней. Терапевтический диапазон доз. У большинства пациентов наступление антипсихотического действия препарата следует ожидать при применении суточной дозы препарата 300-450мг (в несколько приемов). У некоторых пациентов эффективнее может оказаться меньшая доза, другим может потребоваться доза до 600мг в сутки. Суточную дозу можно делить на отдельные приемы неравномерно, принимая ее большую часть перед сном. Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам требуется применение более высокой дозы препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100мг) до достижения 900мг в сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности, появление судорог) при применении дозы превышающей 450мг в сутки. Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта возможно применение более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с осторожностью. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата. Прекращение терапии: в случае запланированного прекращения лечения препаратом рекомендуется постепенное уменьшение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае развития лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за пациентом в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развитием синдрома «отмены», связанного с прекращением антихолинергического действия препарата, проявляющегося в виде профузного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи. Возобновление лечения: если после последнего применения препарата прошло более 2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 25мг 1 раз в день. В случае необходимости возобновления лечения с дозировки 12,5мг (1/2 таблетки по 25мг) 1 или 2 раза в течение первого дня следует для точности дозирования использовать таблетки клозапина 25мг с риской другого производителя. При хорошей переносимости данной дозы, в последующем увеличение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для начала лечения препаратом. Однако если у пациента в первоначальный период лечения отмечалось остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, увеличение дозы при повторном применении препарата следует осуществлять с особой осторожностью. Снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаффективном психозе: при лечении пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющим риск повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и дозированию, которое приведены для пациентов с шизофренией, резистентной к терапии. Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется применение препарата, по крайней мере, в течение 2-х лет. После двухлетнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск суицидального поведения. Далее необходимость продолжения терапии клозапином определяется на основании регулярной тщательной оценки риска повторного возникновения суицидального поведения. Психоз при болезни Паркинсона (в случаях неэффективной стандартной терапии): начальная доза клозапина не должна превышать 12,5мг (1/2 таблетки 25мг), ее следует принимать вечером. Далее дозу следует увеличивать на 12,5мг, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной 50мг. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25мг с риской другого производителя. Дозу 50мг следует применять не ранее конца второй недели после начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вечером. Терапевтический диапазон доз: средняя эффективная доза составляет в среднем 25-37,5мг в сутки. В случае если лечение суточной дозой 50мг, по крайней мере, в течение 1 недели, не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное увеличение дозы не более чем на 12,5мг в неделю. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25мг с риской другого производителя. Дозу 50мг в сутки можно превышать в исключительных случаях. Не следует превышать дозу 100мг в сутки. Увеличение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления. Поддерживающая доза: увеличение дозы антипаркинсонических препаратов, если это показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 недели после полного купирования психотических симптомов. Если увеличение вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу клозапина можно увеличить на 12,5мг в неделю до максимальной дозы 100мг в сутки, принимаемой в 1 или 2 приема (см. выше). Прекращение терапии: при завершении терапии рекомендуется постепенно уменьшать суточную дозу на 12,5 мг не чаще, чем 1 раз в неделю (предпочтительнее, в 2 недели). Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25мг с риской другого производителя. Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать. Эозинофилия: в случае развития эозинофилии рекомендовано отменить лечение препаратом, если число эозинофилов превышает 3000/мм3, возобновить лечение следует только после уменьшения числа эозинофилов менее 1000/мм3. Тромбоцитопения: рекомендовано отменить лечение препаратом, если число тромбоцитов снижается менее 50000/мм3. Регулярный контроль числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов: за 10 дней до начала лечения препаратом следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов более 3500мм3 и абсолютное число нейтрофилов более 2000мм3). После начала терапии препаратом число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 недель, в последующем - не реже одного раза в 4 недели в течение всего срока приема препарата, и через 4 недели после полной отмены препарата. Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов инфекционного заболевания, при повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови. Уменьшение числа лейкоцитов и/или абсолютного числа нейтрофилов: в случае, если в первые 18 недель лечения препаратом Клозапин число лейкоцитов уменьшается до 3500-3000/мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до 2000-1500/мм3, контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. После 18 недель терапии препаратом Клозапин гематологический контроль с минимальной частотой 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов уменьшается до 3000-2500/мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов - до 1500-1000/мм3. Кроме того, если в период терапии препаратом отмечается существенное уменьшение числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Существенным считают однократное уменьшение числа лейкоцитов на 3000/мм3 и более, или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм3 или более в течение 3-х недель. Препарат следует немедленно отменить, если в первые 18 недель терапии число лейкоцитов уменьшается до менее 3000/мм3 или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до менее 1500/мм3, и, если в период после 18 недель терапии препаратом число лейкоцитов уменьшается до менее 2500/мм3 или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до менее 1000/мм3. В этих случаях необходимо ежедневное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за пациентами в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекционного заболевания. После отмены препарата гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей. Если после отмены препарата наблюдается дальнейшее уменьшение числа лейкоцитов ниже 2000/мм3 и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм3, лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. По возможности пациент должен быть госпитализирован в специализированное гематологическое отделение, где возможно помещение в отдельный бокс и введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/мм3. У пациентов, которым клозапин был отменен в связи с развитием лейкопении и/или нейтропении, нельзя применять его повторно. Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако препарат следует отменить уже после получения результатов первого анализа. Контроль показателей крови в течение первых 18 недель лечения препаратом. Число лейкоцитов более 3500мм3 (более 3500/мкл), абсолютное число нейтрофилов более 2000 мм3 (более 2000/мкл) - продолжение лечения препаратом. Число лейкоцитов 3000-3500мм3 (3000 - 3500/мкл), абсолютное число нейтрофилов 1500-2000мм3 (1500-2000/мкл) - продолжение лечения препаратом. Контроль анализа крови 2 раза в неделю до стабилизации показателей или увеличения количества нейтрофилов и лейкоцитов. Число лейкоцитов менее 3000мм3 (менее 3000/мкл), абсолютное число нейтрофилов менее 1500мм3 (менее 1500/мкл) - незамедлительное прекращение лечения препаратом. Контроль анализов крови каждый день до нормализации показателей. Контроль инфекционных осложнений. Прием препарата не возобновлять. Контроль показателей крови после первых 18 недель лечения препаратом. Число лейкоцитов более 3000мм3 (более 3000/мкл), абсолютное число нейтрофилов более 1500 мм3 (более 1500/мкл) - продолжение лечения препаратом. Число лейкоцитов 2500-3000мм3 (2500 - 3000/мкл), абсолютное число нейтрофилов 1000-1500мм3 (1000-1500/мкл) - продолжение лечения препаратом. Контроль анализа крови 2 раза в неделю до стабилизации показателей или увеличения количества нейтрофилов и лейкоцитов. Число лейкоцитов менее 2500мм3 (менее 2500/мкл), абсолютное число нейтрофилов менее 1000мм3 (менее 1000/мкл) - незамедлительное прекращение лечения препаратом. Контроль анализов крови каждый день до нормализации показателей. Контроль инфекционных осложнений. Прием препарата не возобновлять. Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами. Пациентам, у которых терапия препаратом, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов и нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не реже, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапия препаратом была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения требуется еженедельный гематологический контроль. Применение у пациентов в возрасте 60 лет и старше: рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5мг 1 раз в сутки в первый день) и дальнейшем повышать дозу не более чем на 25мг в день. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25мг с риской другого производителя. Опыт применения клозапина у пациентов в возрасте 60 лет и старше не позволяет сделать вывод о существовании различий ответа на лечение клозапином у пациентов разных возрастных групп. Применение у пациентов с судорогами в анамнезе, заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) или заболеваниями почек: у пациентов с судорогами в анамнезе, при наличии заболеваний ССС или заболеваний почек доза препарата, в первый день должна составлять 12,5мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25мг с риской другого производителя. Примечание: заболевания ССС тяжелой степени и заболевания почек тяжелой степени являются противопоказаниями к применению препарата.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата. Невозможность регуляторного проведения клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы. Токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии). Нарушения функции костного мозга. Эпилепсия, резистентная к проводимой терапии. Алкогольный психоз или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния. Коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии. Тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардит). Активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность. Не следует применять клозапин одновременно с другими лекарственными препаратами, которые обладают выраженным потенциалом вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения. Паралитическая кишечная непроходимость. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Безопасность и эффективность клозапина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. С осторожностью: если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также у пожилых пациентов с деменцией. Агранулоцитоз: в связи с тем, что клозапин может вызывать развитие агранулоцитоза, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности. Одновременно с клозапином не следует применять лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости (например, при возникновении гранулоцитопении). У пациентов, имеющих в анамнезе первичное заболевание костного мозга, возможно применение клозапина только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Перед началом лечения клозапином таким пациентам следует пройти тщательное обследование у гематолога. Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога. Холинолитическая активность: клозапин обладает м-холиноблокирующей активностью, что может вызывать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Тщательное наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. Возможно, из-за своих антихолинергических свойств клозапин может вызывать нарушение перистальтики кишечника, степень тяжести которой варьирует от запора до кишечной непроходимости, закупорки копролитами, паралитической кишечной непроходимости. Описаны редкие случаи летального исхода. Беременность: данные о применении препарата при беременности отсутствуют. Препарат следует применять у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Нейролептики, в том числе клозапин, следует применять при беременности только при очевидной необходимости. При необходимости прекращения применения препарата во время беременности отмену лечения клозапином следует производить постепенно. Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорожденных отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от легкой до тяжелой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации. Грудное вскармливание: клозапин выводится с грудным молоком и влияет на новорожденного, в связи, с чем при применении препарата грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность: при применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста может возникнуть аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Побочное действие

Нежелательные реакции клозапина в основном предсказуемы на основании его фармакологических свойств за исключением агранулоцитоза. Наиболее серьезными нежелательными эффектами клозапина являются агранулоцитоз, судороги, осложнения со стороны ССС и лихорадка. Наиболее частыми нежелательными эффектами клозапина являются сонливость/седация, головокружение, тахикардия, запор, повышенное слюноотделение. В клинических исследованиях доля пациентов, прекративших прием клозапина из-за нежелательных явлений, связанных с клозапином, составляла от 7,1% до 15,6%. Наиболее частыми причинами прекращения приема были лейкопения, сонливость, головокружение и психотические нарушения. Нежелательные явления, зарегистрированные во время клинических исследований препарата. Нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения значимости. Частота встречаемости оценивалась следующим образом: возникающие «очень часто» (более 1/10), «часто» (более 1/100, но менее 1/10), «нечасто» (более 1/1000, но менее 1/100), «редко» (более 1/10000, но менее 1/1000), «очень редко» (менее 1/10000), включая отдельные сообщения. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов), нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто - агранулоцитоз; редко - анемия, лимфопения; очень редко - тромбоцитопения, тромбоцитоз. В большинстве случаев (примерно в 70%) агранулоцитоз возникает в первые 18 недель лечения. Чтобы не допустить развития этого угрожающего жизни нежелательного явления, препарат требуется немедленно отменить. Необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Несмотря на то, что, как правило, проявления агранулоцитоза обратимы после отмены лечения препаратом, они могут приводить к сепсису и летальному исходу. Также могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия неясной этиологии, в особенности в первые несколько недель лечения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела (4-31%); редко - ухудшение течения сахарного диабета, нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета; очень редко - гиперосмолярная кома, кетоацидоз, выраженная гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Нарушения психики: часто - дизартрия; нечасто - дисфемия (заикание); редко - ажитация, беспокойство. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость/седация (39-46%), головокружение (19-27%); часто - припадки/судороги/мио-клонические приступы, экстрапирамидные симптомы, акатизия, тремор, ригидность мышц, головная боль; нечасто - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); редко - спутанность сознания, делирий; очень редко - поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные расстройства. Препарат может вызывать изменения ЭЭГ, в том числе комплексы пик-волна, а также снижает судорожный порог (степень снижения зависит от дозы) и может вызывать миоклонические или генерализованные судорожные приступы. Вероятность перечисленных нарушений увеличивается в случае быстрого увеличения дозы у пациентов с уже имевшейся эпилепсией. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию. Применение карбамазепина следует избегать, поскольку он может угнетать кроветворение; в случае применения других противосудорожных средств следует помнить о возможности фармакокинетического взаимодействия. Сообщалось о судорогах с летальным исходом. Экстрапирамидные нарушения, возникающие на фоне применения клозапина, протекают в более легкой форме и возникают реже, чем в случае применения традиционных антипсихотических средств. До сих пор не подтверждено, что в качестве побочного эффекта во время лечения клозапином может возникать острая дистония. В очень редких случаях при терапии клозапином отмечалась поздняя дискинезия у пациентов, которые ранее получали другие антипсихотические препараты, поэтому причинно-следственную связь между этими явлениями и применением клозапина установить не удалось. У пациентов, у которых поздняя дискинезия развивалась на фоне применения других антипсихотиков, на фоне лечения клозапином состояние улучшалось. Нечасто у пациентов, получавших клозапин в отдельности или в комбинации с препаратами лития либо другими препаратами центрального действия, отмечалось развитие ЗНС. В подобных случаях следует немедленно отменить препарат и начать интенсивную терапию. Основными симптомами ЗНС являются мышечная ригидность, гипертермия, когнитивные изменения и вегетативная лабильность. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения. Нарушения со стороны сердца: очень часто - тахикардия (25%, особенно в первые недели терапии); часто - изменение на (ЭКГ); редко - циркуляторный коллапс, аритмия, миокардит, перикардит; очень редко - кардиомиопатия, остановка сердца. Часто могут возникать изменения ЭКГ (депрессия сегмента ST, уплощение и инверсия зубца Т, нарушение проводимости); также отмечались отдельные случаи аритмии, перикардита (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардита (с эозинофилией или без нее), некоторые из которых закончились летальным исходом. Клинические проявления могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. По этой причине у пациентов, у которых на фоне применения препарата развилась тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или проявлениями сердечной недостаточности, следует заподозрить миокардит, а в случае подтверждения такого диагноза лечение препаратом следует отменить. Описаны очень редкие случаи желудочковой тахикардии, остановки кровообращения и удлинения интервала QT, которое может сопровождаться пируэтной тахикардией; однако данных, убедительно указывающих на причинно-следственную связь этих явлений с применением клозапина, не имеется. Нарушения со стороны сосудов: часто - обморок, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия; редко - тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи сочетания тромбоэмболии с некрозом органов (например, кишечника), шок как результат тяжелой артериальной гипотензии, в особенности на фоне агрессивного увеличения дозы препарата (с такими потенциально тяжелыми последствиями, как остановка кровообращения или дыхания). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным исходом); очень редко - угнетение дыхания/остановка дыхания. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто - запор (14-25%), гиперсаливация (31-48%); часто - тошнота, рвота, сухость во рту; редко - дисфагия; очень редко - кишечная непроходимость/закупорка копролитами/паралитическая кишечная непроходимость, увеличение околоушной слюнной железы. Нарушения со стороны печены и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности «печеночных ферментов»; редко - панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха; очень редко - фульминантный некроз печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - задержка мочи, недержание мочи; очень редко - интерстициальный нефрит. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - доброкачественная гипертермия, нарушение потоотделения/терморегуляции, чувство усталости; очень редко - внезапная смерть (причины неизвестны). Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение активности креатинфосфокиназы; очень редко - гипонатриемия. Летальные исходы на фоне лечения: известно, что у психиатрических пациентов, получающих традиционные антипсихотические средства, случается внезапная смерть неясной этиологии; подобные случаи описаны и у пациентов, не получавших каких-либо препаратов. Подобные случаи имели место и на фоне лечения клозапином, даже у пациентов молодого возраста. Возможно, они связаны с побочными эффектами клозапина со стороны ССС (изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатии, миокардит). Нежелательные эффекты, полученные из спонтанных сообщений и публикаций. Сообщения о нежелательных эффектах клозапина были получены из популяции неопределенного размера, вследствие чего частоту встречаемости определить невозможно (частота неизвестна). Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис. Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны эндокринной системы: псевдофеохромоцитома. Нарушения со стороны нервной системы: холинергический синдром, изменения на ЭЭГ, синдром «Пизанской башни» (боковой наклон туловища и головы, иногда с некоторой ротацией и с отклонением туловища кзади). Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу, боль в грудной клетке/стенокардия, ощущения «сердцебиения», фибрилляция предсердий, недостаточность митрального клапана при кардиомиопатии, связанной с клозапином. Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, заложенность носа. Нарушения со стороны ЖКТ: диарея, дискомфорт в брюшной полости, изжога, диспепсия, колит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: стеатоз печени, некроз печени, гепатотоксичность, фиброз печени, цирроз печени, поражение печени (печеночное, холестатическое, смешанное), включая жизнеугрожающие состояния, печеночная недостаточность, приводящая к смертельному исходу или пересадке печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нарушение пигментации. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в мышцах, системная красная волчанка. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, ночное недержание мочи. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: ретроградная эякуляция. Применение у пациентов старше 60 лет: при лечении клозапином у пациентов старше 60 лет возможно развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, соо