Кивекса таб ппо 600мг+300мг №30 GlaxoSmithKline

Наименование

Кивекса таб ппо 600мг+300мг №30 GlaxoSmithKline

Производитель / Страна

Глаксо Вэллком С.А. / Испания

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Абакавир+Ламивудин

Состав

Действующие вещества: абакавира сульфат -702мг (эквивалентно абакавиру - 600мг); ламивудин - 300мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 309мг; карбоксиметилкрахмал натрия, тип А - 55мг; магния стеарат - 9мг.

Фармакологическая группа

Противовирусные-анти-ВИЧ средства

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты абакавира и ламивудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразам клетки-хозяина. В исследовании с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир в дозе 300мг два раза в сутки и один раз в дозе 300мг за 24 часа до взятия образца для проведения анализа, среднее геометрическое конечного внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ в равновесном состоянии составило 20,6ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы крови в данном исследовании составило 2,6ч. Равновесные фармакокинетические показатели абакавира при применении в дозе 600мг один раз в сутки сравнивали с таковыми при применении абакавира в дозе 300мг два раза в сутки в перекрестном клиническом исследовании с участием 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600мг один раз в сутки по сравнению с применением абакавира в дозе 300мг два раза в сутки (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии за 24ч (AUC24,ss) выше на 32%, максимальная суточная концентрация в равновесном состоянии (Cmax24,ss) выше на 99% и остаточная концентрация выше на 18%). У пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300мг один раз в сутки, конечный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился до 16-19ч по сравнению с периодом полувыведения ламивудина из плазмы крови 5-7ч. Перекрестное исследование равновесных показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300мг один раз в сутки в течение 7 дней, по сравнению с применением ламивудина в дозе 150мг два раза в сутки в течение 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC24,ss и Cmax24,ss для внутриклеточной концентрации ламивудина-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако остаточная концентрация при применении ламивудина в дозе 300мг один раз в сутки была ниже, чем при применении ламивудина в дозе 150мг два раза в сутки. Межсубъектная вариабельность концентрации ламивудина-ТФ внутри клетки была выше, чем вариабельность остаточной концентрации ламивудина в плазме крови. Эти данные подтверждают возможность применения 300мг ламивудина и 600мг абакавира один раз в сутки для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Эффективность и безопасность данной комбинации при приеме один раз в сутки была также подтверждена и в ходе базового клинического исследования CNA30021. Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась антиретровирусная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено. Абакавир-резистентные штаммы ВИЧ-1 были выделены в условиях in vitro. Эти штаммы характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется относительно медленно; для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующая концентрация в отношении 50% штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру штаммы также могут характеризоваться пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром или ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например, ИП и ННИОТ) маловероятно. Штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими НИОТ было неэффективно. Маловероятно, что клинические штаммы вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, будут чувствительны к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена антиретровирусными препаратами класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию. Фармакокинетика: показано, что препарат Кивекса в форме таблеток биоэквивалентен абакавиру и ламивудину, применяемым в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными трехстороннего перекрестного исследования биоэквивалентности, в ходе которого здоровые добровольцы (n=30) однократно принимали: препарат Кивекса (натощак), или 2 таблетки по 300мг абакавира и 2 таблетки по 150мг ламивудина (натощак), или препарат Кивекса с пищей, содержащей большое количество жиров. При приеме натощак не выявлено значимых различий в степени всасывания (определялась по площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax)) каждого из компонентов. Также не выявлены клинически значимые изменения фармакокинетических параметров при приеме препарата Кивекса натощак или после еды. Представленные данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи. Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавира описаны ниже. Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после приема внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при приеме внутрь составляет 83% и 80-85% соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет около 1,5ч и 1,0ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного приема внутрь 600мг абакавира средняя Cmax составляет 4,26мкг/мл, а средняя AUC - 11,95мкг-ч/мл. После многократного приема внутрь 300мг ламивудина один раз в сутки в течение семи дней средняя равновесная Cmax составляет 2,04мкг/мл, а средняя AUC24 - 8,87мкг ч/мл. Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3л/кг соответственно. В исследованиях in vitro установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир слабо или умеренно (примерно 49%) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей при применении в терапевтических дозах и слабо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами путем вытеснения их из связи с белками плазмы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Установлено, что отношение AUC для СМЖ к AUC для плазмы крови составляет от 30 до 44%. Максимальная концентрация абакавира при приеме препарата в дозе 600мг два раза в сутки в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0,08мкг/мл или 0,26мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке через 2-4ч после приема препарата внутрь составляет примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, а также клиническое значение этого явления не установлены. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, и менее 2% принятой дозы препарата выделяется почками в неизмененном виде. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющего около 66% от введенной дозы препарата. Указанные метаболиты экскретируются почками. Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата. Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5ч. После многократного приема абакавира внутрь (300мг два раза в сутки) не наблюдается его значительного накопления. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно почками. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизмененном виде. Остальная часть выводится через кишечник. Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый через систему транспорта органических катионов. Дети: абакавир быстро и хорошо всасывается при применении у детей в форме таблеток и раствора для приема внутрь. Продемонстрировано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова для обеих лекарственных форм при одинаковой дозировке. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, достигается такая же экспозиция абакавира в плазме крови, как и у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток применяют более высокие дозы в мг/кг. Фармакокинетические исследования с участием детей показали, что применение препарата один раз в сутки эквивалентно по показателю AUC24 применению такой же общей суточной дозы препарата, разделенной на два приема, как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток. Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66%) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет. У детей при применении ламивудина в форме таблеток достигаются более высокие значения AUC и Cmax ламивудина в плазме крови, чем при применении в форме раствора для приема внутрь. У детей, получающих ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови находится в диапазоне значений, наблюдаемых у взрослых. У детей, получающих ламивудин в форме таблеток для приема внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, достигается более высокая экспозиция ламивудина в плазме крови, чем у детей, получающих раствор для приема внутрь, в связи с применением более высоких доз в мг/кг и более высокой биодоступностью при приеме таблеток. В исследованиях фармакокинетики с участием детей продемонстрировано, что при приеме препарата один раз в сутки AUC24 эквивалентна таковой при приеме препарата два раза в сутки при одинаковой общей суточной дозе как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток. Пациенты с нарушением функции печени: имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов. Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения - в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUC метаболитов препарата не изменялась, однако скорость их образования и выведения снизилась. Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени, вероятно, потребуется уменьшение дозы абакавира. Поэтому для лечения таких пациентов следует применять монопрепарат абакавира (Зиаген). Применение препарата Кивекса у таких пациентов противопоказано. Исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени не проводились. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме крови будет вариабельной и существенно повышенной. В связи с этим применение препарата Кивекса противопоказано у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительные изменения фармакокинетических показателей препарата при нарушении функции печени не происходят. Пациенты с нарушением функции почек: имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина у пациентов с клиренсом креатинина менее 50мл/мин, таким пациентам следует назначать монопрепарат ламивудина (Эпивир). Применение препарата Кивекса у таких пациентов противопоказано.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг.

Способ применения и дозировка

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Кивекса не следует назначать пациентам с массой тела менее 25кг в связи с невозможностью коррекции дозы. Пациентам с массой тела менее 25кг следует назначать отдельные препараты абакавира (Зиаген) и ламивудина (Эпивир). Препарат Кивекса можно принимать независимо от приема пищи. Препарат Кивекса представляет собой комбинацию фиксированных доз действующих веществ в одной таблетке, и его не следует применять в случаях, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при клиренсе креатинина менее 50мл/мин. В случае прекращения приема препарата Кивекса или при необходимости коррекции дозы следует назначать монопрепараты абакавира (Зиаген) или ламивудина (Эпивир). В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов. Взрослые и дети с массой тела не менее 25кг: рекомендованная доза препарата Кивекса взрослым и детям с массой тела 25кг и более - 1 таблетка один раз в сутки. Дети с массой тела менее 25кг: не рекомендуется применять препарат для лечения детей с массой тела менее 25кг в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению препаратов ламивудина (Эпивир) и абакавира (Зиаген). Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов. Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата в данной возрастной группе по причине связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек и изменение параметров крови. Пациенты с нарушением функции почек: в то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть уменьшена вследствие снижения клиренса креатинина. В связи с этим применение препарата Кивекса противопоказано при клиренсе креатинина менее 50мл/мин. Пациенты с нарушением функции печени: пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) может потребоваться уменьшение дозы абакавира. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Кивекса, у таких пациентов применение препарата Кивекса противопоказано, и при необходимости следует применять отдельные препараты абакавира и ламивудина. Препарат Кивекса противопоказан пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс B и C по шкале Чайлд-Пью (в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования)); печеночная недостаточность легкой степени (класс A по шкале Чайлд-Пью (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования)); нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50мл/мин (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования)); масса тела менее 25кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования). С осторожностью: необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Кивекса, особенно у пациентов с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). При назначении терапии антиретровирусными средствами, включая абакавир, необходимо учитывать существующий риск развития ишемической болезни сердца. Применение препарата Кивекса не рекомендуется и/или его следует избегать в комбинации со следующими препаратами: любые другие лекарственные препараты, содержащие ламивудин; комбинация триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) в высоких дозах для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза; эмтрицитабин или эмтрицитабин-содержащие комбинации с фиксированной дозой, а также другие аналоги цитидина; кладрибин. Фертильность: исследования на животных показали, что ни абакавир, ни ламивудин не влияют на фертильность. Беременность: как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному, следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт у беременных женщин. Исследования по применению абакавира у животных продемонстрировали токсическое воздействие на развивающийся эмбрион и плод у крыс, однако у кроликов данного эффекта не наблюдалось. Исследования по применению ламивудина у животных показали увеличение ранней эмбриональной смертности у кроликов, однако у крыс данного эффекта не наблюдалось. Действующие вещества препарата Кивекса могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, а также, как было показано в ходе исследований на животных, абакавир способен проявлять канцерогенные свойства. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Было установлено, что у человека возможна передача абакавира и ламивудина через плаценту. В исследованиях по применению абакавира у беременных женщин более 800 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра продемонстрировали отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия. У беременных женщин, получавших ламивудин, более 1000 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра также демонстрируют отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия. Данные о применении препарата Кивекса во время беременности отсутствуют, однако на основе вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что при применении препарата Кивекса у человека риск врожденных патологий невысок. Для ВИЧ-инфицированных женщин с ко-инфекцией гепатита, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, таким как Кивекса, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином. Митохондриальная дисфункция: в исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде. Период грудного вскармливания: абакавир и его метаболиты проникают в молоко у кормящих крыс. Абакавир также проникает в грудное молоко у людей. По результатам исследования более чем 200 пар «мать/ребенок», проходящих лечение ВИЧ, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, проходящих лечение ВИЧ, очень низка (менее 4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24-недельного возраста. Данные о безопасности применения абакавира и ламивудина у детей в возрасте менее трех месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам, ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Побочное действие

Поскольку препарат Кивекса является комбинированным препаратом, то возможно проявление нежелательных реакций, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с применением данного препарата, одновременным использованием других лекарственных препаратов для лечения ВИЧ, или они являются проявлением основного заболевания. Характерные для приема абакавира или ламивудина нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты сформированы на основании данных клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения. Многие из представленных нежелательных реакций (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела, апатия, сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать для подтверждения развития реакции гиперчувствительности (РГЧ). Если прием препарата был прекращен в связи с возникновением одного из этих симптомов, и затем было принято решение о возобновлении приема абакавира, его следует начинать только под непосредственным наблюдением врача. Были зарегистрированы очень редкие случаи мультиформной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, для которых гиперчувствительность к абакавиру не может быть исключена. В таких случаях следует прервать применение лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможности возобновления. Помимо нежелательных реакций, описанных в клинических исследованиях, ниже представлены нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении абакавира и ламивудина. Данные реакции были выбраны ввиду возможной причинной связи с абакавиром и/или ламивудином. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия (иногда серьезные), тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность к препарату. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, гиперлактатемия; редко - лактоацидоз. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии, описана периферическая нейропатия (причинно-следственная связь с лечением не установлена). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, назальные симптомы. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея; редко - повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - временное повышение биохимических показателей функции печени (ACT, АЛТ); редко - гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек; очень редко - мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела, чувство усталости, сонливость, недомогание. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, поражения мышц; редко - рабдомиолиз. Дети: база данных по безопасности для поддержки применения препарата один раз в сутки у пациентов детского возраста была составлена на основании результатов исследования ARROW (COL105677), в котором 669 детей, инфицированных ВИЧ-1, получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки. В данной группе 104 ребенка, инфицированных ВИЧ-1, с массой тела не менее 25кг, получали абакавир и ламивудин в составе препарата Кивекса один раз в сутки. У пациентов детского возраста, принимавших препарат один или два раза в сутки, не выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью, по сравнению с взрослыми. Гиперчувствительность: РГЧ к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы этой РГЧ приведены ниже. Данные признаки и симптомы выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Симптомы и признаки, зарегистрированные не менее чем у 10% пациентов с РГЧ. Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются повышение температуры тела и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции могут протекать и без сыпи или повышения температуры тела. Другие основные симптомы включают в себя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость и недомогание. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность. Нарушения со стороны нервной системы/психики: головная боль, парестезия. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышение температуры тела, сонливость, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия. Возобновление приема препарата после РГЧ на абакавир приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает более тяжело, чем при изначальном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Иногда реакции также возникали при возобновлении приема абакавира после его отмены, вызванной появлением одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении приема абакавира пациентами, у которых до его отмены не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром). Подробную информацию о клиническом ведении случая подозреваемой РГЧ на абакавир см. в разделе «Особые указания». Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, в ходе APT аналогами нуклеозидов. Применение комбинированной APT сопровождалось метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APT могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания более вариабельны, и эти явления могут произойти через много месяцев после начала терапии. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции либо при длительной комбинированной APT. Частота возникновения данного явления неизвестна.

Передозировка

Симптомы и признаки: не выявлены специфические симптомы или признаки острой передозировки абакавиром и ламивудином, кроме перечисленных в разделе «Побочное действие». Лечение: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата, при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, для лечения передозировки может использоваться непрерывный гемодиализ, хотя исследования с целью изучения возможностей гемодиализа при передозировке препарата не проводились. В настоящее время неизвестно, способствует ли перитонеальный диализ или гемодиализ выведению абакавира из организма.

Взаимодействие

Поскольку препарат содержит абакавир и ламивудин, любые взаимодействия, которые были выявлены для данных веществ по отдельности, могут возникать и при применении препарата Кивекса. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между абакавиром и ламивудином отсутствуют. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450 (например, CYP 3А4, CYP 2С9 или CYP 2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными препаратами из классов ННИОТ и ИП, а также другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, незначительна. Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ) и алкогольдегидрогеназой. Одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УГТ, либо соединений, выводимых с помощью алкогольдегидрогеназы, может повлиять на экспозицию абакавира. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низка, так как ламивудин не подвергается интенсивному метаболизму, незначительно связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится главным образом посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими применяемыми одновременно лекарственными препаратами, особенно в тех случаях, когда почки являются основным путем выведения препаратов. Препарат Кивекса не следует применять одновременно с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин. Влияние абакавира на фармакокинетику других веществ: in vitro абакавир демонстрирует отсутствие или незначительную способность к ингибированию переносчиков лекарственных препаратов транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1ВЗ, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопротеина (P-gp) и проявляет минимальное ингибирование транспортера органических катионов 1 (ОСТ1), ОСТ2 и белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов 2-К (МАТЕ2-К). Таким образом, не ожидается, что абакавир будет влиять на концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих белков-переносчиков лекарственных препаратов. Абакавир является ингибитором белка МАТЕ1 in vitro, однако обладает слабой способностью влиять на концентрации субстратов белка МАТЕ1 в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции препарата (до 600мг). Влияние других веществ на фармакокинетику абакавира: in vitro абакавир не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, МАТЕ1, МАТЕ2-К, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью белка 2 (MRP2) или MRP4, поэтому не ожидается, что лекарственные средства, которые влияют на активность данных переносчиков, будут влиять на концентрации абакавира в плазме крови. Несмотря на то, что in vitro абакавир является субстратом BCRP и P-gp, клинические исследования показали отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики абакавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторами P-gp и BCRP). Лекарственные взаимодействия, связанные с абакавиром. Этанол: метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению AUC абакавира приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не считаются клинически значимыми. Абакавир не оказывает влияние на метаболизм этанола. Метадон: в исследовании фармакокинетики при одновременном приеме абакавира (в дозе 600мг однократно, затем 600мг два раза в сутки) и метадона (от 40мг до 90мг один раз в сутки в течение 14 дней) отмечалось уменьшение Cmax абакавира на 35% и задержка tmax на 1ч, однако AUC оставалась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир увеличивал средний общий клиренс метадона на 22%. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, однако в ряде случаев может возникать необходимость в коррекции дозы метадона. Нет необходимости в коррекции дозы препарата. Диданозин: взаимодействие не изучено. Коррекция дозы не требуется. Зидовудин: взаимодействие не изучено. Коррекция дозы