Калетра табл.п.п.о. 200 мг+ 50 мг №120

Наименование

Калетра табл.п.п.о. 200 мг+ 50 мг №120

Производитель / Страна

ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ упаковано Ортат / Германия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Лопинавир+Ритонавир

Состав

Активные вещества: лопинавир - 200,0мг, ритонавир - 50,0мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28 - 426,9мг; сорбитана лаурат - 41,95мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0мг; натрия стеарилфумарат - 6,15мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0мг.

Фармакологическая группа

Противовирусные-анти-ВИЧ средства

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: Калетра - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Калетра, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производится по технологии MELTREX с использованием вспомогательного вещества коповидон К 28 (от 65 до 75 вес %). Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Влияние на показатели электрокардиограммы: в рандомизированном перекрестном исследовании с контролем по плацебо и активному препарату (моксифлоксацин 400мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев проводилась оценка влияния препарата на интервал QTcF, включавшая 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Максимальная средняя величина различия в интервале QTcF (верхняя граница 95% доверительного интервала) по сравнению с группой плацебо, составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для групп, получающих дозу 400/100мг 2 раза в сутки и дозу, превышающую терапевтическую (800/200мг 2 раза в сутки) лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS на 6-9,5мс при приеме высоких доз лопинавира/ритонавира (800/200мг 2 раза в сутки) способствует удлинению интервала QT. На 3 день приема препаратов этот показатель был примерно в 1,5 раза и 3 раза выше, чем при рекомендованном приеме LPV/r 1 или 2 раза в сутки в равновесном состоянии. Ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличения интервала QTcF более чем на 60мс от исходного значения или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500мс. На 3 день того же исследования у испытуемых, получавших лопинавир/ритонавир, также было отмечено умеренное удлинение интервала PR. Среднее изменение интервала PR относительно исходного составляло 11,6-24,4мс в течение 12-часового интервала после приема дозы. Максимальный интервал PR составил 286мс, а блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось. Противовирусная активность in vitro: противовирусная активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ и клинических изолятов ВИЧ была изучена на остро инфицированных лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах периферической крови соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении 5 различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составило 19нМ. В отсутствие и в присутствии 50% сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении ВИЧ-1IIIB в МТ4- клетках составило 17нМ и 102нМ соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1 составило 6,5нМ. Резистентность. Выделение резистентных штаммов in vitro: ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к лопинавиру были выделены in vitro. ВИЧ-1 был пассирован in vitro отдельно с лопинавиром или комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым при лечении препаратом. Генотипический и фенотипический анализ выделенных в этих пассажах вирусов, показывает, что присутствие ритонавира при таком соотношении концентрации не оказывает значительного влияния на выделение резистентных к лопинавиру вирусов. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипичной перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы дает основания полагать, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру. Анализ резистентности у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию: в клинических исследованиях с ограниченным числом проанализированных штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию без выраженной резистентности к ингибиторам протеазы в начале исследования. Анализ резистентности у пациентов, получавших лечение ингибиторами протеазы (МП): возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно лечение ингибиторами протеазы, изучалось на основе изолятов, выделенных в ходе проспективного наблюдения у 19 пациентов, получавших ингибиторы протеазы, в двух исследованиях II фазы и одном исследовании III фазы. У пациентов наблюдалась неполная супрессия вируса или феномен вирусной отдачи, возобновление симптомов, являющийся результатом первоначального ответа на препарат и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определяется как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеазы, при не более чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Наиболее часто проявляются мутации V82A, I54V и M46I. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено 4,3-кратное увеличение IC50 по сравнению с исходными штаммами (6,2-43-кратное изменение по сравнению с вирусом дикого типа). Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеазы. Была проведена оценка противовирусной активности лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов, безуспешно прошедших лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, А711 L/T/V, V82A/F/T, 184V и L90M. Медиана ЕС50 лопинавира в отношении изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем ЕС50 в отношении дикого типа вируса ВИЧ соответственно. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности более чем в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и (или) 84. Кроме того, медиана числа мутаций в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90 составила 3. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеазы и получающих лечение препаратом. У пациентов, принимавших препарат, были выявлены мутации 147А и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности. Противовирусная активность препарата у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеазы: клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеазы. ЕС50 лопинавира в отношении 56 исходных вирусных изолятов превысило ЕС50 в отношении дикого типа ВИЧ в 0,6-96 раз. После 48 недель лечения Калетрой, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы уровень в плазме РНК ВИЧ составил менее 400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру соответственно по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями из вышеуказанного списка мутаций в протеазе ВИЧ, связанными со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Поскольку эти пациенты ранее не получали лечение лопинавиром/ритонавиром или эфавирензом, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не включало контрольную группу пациентов, не получающих лечение препаратом. Перекрестная резистентность. Эффективность других ингибиторов протеазы против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения препаратом у принимавших ингибиторы протеазы пациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II фазы и одного исследования III фазы по изучению применения препарата у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы. Медиана IC50 лопинавира для этих 18 изолятов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 раз соответственно по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей либо сохраняют (при исходной перекрестной резистентности), либо развивают существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности повышения IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 и 1,8 соответственно по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению для типранавира. Фармакокинетика: фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ- инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром. В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов при приеме 400/100мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение 2 недель определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (Cmax) 12,3±5,4мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 8,1±5,7мкг/мл. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 113,2±60,5мкг/ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была. Влияние пищи на всасывание при приеме внутрь: прием однократной дозы 400/100мг препарата в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, из них 56% поступили с жиром) не приводил к существенным изменениям Cmax и AUCinf по сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее. В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов. В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-14 дней. После приема 400/100мг 14С-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4±2,3% и 82,6±2,5% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. При этом 2,2% и 19,8% от принятой дозы неизмененного лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Эффективный период полувыведения составляет в среднем 5-6 часов. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет от 6 до 7л/ч. Прием один раз в день: фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200мг и тенофовиром 300мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200мг лопинавира/ритонавира один раз в день в течение 2 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Cmax) составила 14,8±3,5мкг/мл и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 5,5±5,4мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 206,5±89,7мкг/ч/мл. При применении раз в сутки происходит снижение Cmin/Ctrough на 50% по сравнению с режимом дозирования 2 раза в сутки. Дети: данные о фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет ограничены. Была изучена фармакокинетика при приеме таблеток лопинавира/ритонавира 100/25мг дважды в день, с режимом дозирования на основании массы тела без невирапина у 53 детей. Среднее значение лопинавира в равновесном состоянии AUC, Cmax и С12 составило 112,5±37,1мкг/ч/мл, 12,4±3,5мкг/мл и 5,71±2,99мкг/мл, соответственно. Прием два раза в день с дозированием на основании массы тела без невирапина обеспечивает концентрацию лопинавира в плазме равную полученным данным у взрослых пациентов, принимавших 400/100мг два раза в день без невирапина. Пол, раса и возраст: фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы, не установлено. Беременность и послеродовой период В открытом фармакокинетическом исследовании 12 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, с менее 20 неделями беременности принимавших комбинированную антиретровирусную терапию первоначально получали лопинавир/ритонавир 400/100мг (две таблетки 200/50мг) два раза в день до гестационного возраста 30 недель. В 30 недель гестации доза была увеличена до 500/125мг (две таблетки по 200/50мг плюс одна таблетка по 100/25мг) два раза в день, до того момента пока, не наступил период 2 недели до родов. Концентрации лопинавира в плазме крови измеряли в течение четырех 12-часовых периодов во втором триместре (20-24 недели беременности), третьем триместре до увеличения дозы (30 недель беременности), третьем триместре после увеличения дозы (32 недели беременности) и через 8 недель после родов. Увеличение дозы не привело к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме. В другом открытом фармакокинетическом исследовании 19 ВИЧ-инфицированных беременных женщин получали лопинавир/ритонавир по 400/100мг дважды в день в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности и до зачатия. Для фармакокинетического анализа общего и несвязанного уровней концентрации лопинавира в плазме крови была собрана серия проб крови: в течение 12 часов в триместре 2 и триместре 3, при рождении и 4-6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после родов). Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400/100мг лопинавир/ритонавир два раза в день, представлены в таблице ниже. Средние (вариационный коэффициент, %) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин. 2-ой триместр (n=17): AUC0-12 - 68,7 (20,6)мкг/ч/мл, Cmax - 7,9 (21,1)мг/мл, Сpredose (концентрация препарата в крови до приема очередной дозы) 4,7 (25,2)мкг/мл). 3-ий триместр (n=23): AUC0-12 - 61,3 (22,7)мкг/ч/мл, Cmax - 7,5 (18,7)мг/мл, Сpredose (концентрация препарата в крови до приема очередной дозы) 4,3 (39,0)мкг/мл). Послеродовой период (n=17): AUC0-12 - 94,3 (30,3)мкг/ч/мл, Cmax - 9,8 (24,3)мг/мл, Сpredose (концентрация препарата в крови до приема очередной дозы) 6,5 (40,4)мкг/мл). Почечная недостаточность: фармакокинетика лопинавира не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается. Печеночная недостаточность: в ходе сравнительного исследования фармакокинетические показатели лопинавира у ВИЧ- инфицированных пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности сравнивали с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени при многократном применении лопинавира/ритонавира 400/100мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30%, что, предположительно, не имеет клинического значения.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

Способ применения и дозировка

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки препарата следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая или измельчая. Взрослые: рекомендуемая пероральная доза препарата составляет: по четыре таблетки препарата 100/25мг (400/100мг) два раза в день независимо от приема пищи. По восемь таблеток препарата 100/25мг (800/200мг) один раз в день независимо от приема пищи для пациентов, у которых выявлено менее 3-х мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира один раз в день у взрослых пациентов с 3-мя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Сопутствующая терапия: применение таблеток препарата в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы. У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток препарата до 500/125мг (5 таблеток по 100/25мг) 2 раза в день. При одновременном применении с данными препаратами таблетки препарата Калетра не следует назначать 1 раз в день. Дети: применение препарата один раз в день пациентами детского возраста противопоказано. Взрослая доза таблеток препарата (400/100мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4м2 и более. Для определения дозы для детей с массой тела менее 35кг или с ППТ от 0,6 до 1,4м2 рекомендуется использовать приведенные ниже данные. Для детей с ППТ менее 0,6м2 или для детей младше 3-х лет существует раствор препарата Калетра для приема внутрь. Приведенные далее данные содержат руководства по дозированию таблеток Калетра 100/25мг, основанные на ППТ. Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира: при площади поверхности тела более 0,6м2, но менее 0,9м2 рекомендуется 2 таблетки в сутки по 100/25мг (общая доза 200/50мг); при площади поверхности тела более 0,9м2, но менее 1,4м2 рекомендуется 3 таблетки в сутки по 100/25мг (общая доза 300/75мг); при площади поверхности тела более 1,4м2 рекомендуется 4 таблетки в сутки по 100/25мг (общая доза 400/100мг). Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при одновременном применении с препаратами эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир: при площади поверхности тела от 0,6м2, до 0,8м2 рекомендуется 2 таблетки в сутки по 100/25мг (общая доза 200/50мг); при площади поверхности тела от 0,8м2, до 1,2м2 рекомендуется 3 таблетки в сутки по 100/25мг (общая доза 300/75мг); при площади поверхности тела от 1,2м2, до 1,7м2 рекомендуется 4 таблетки в сутки по 100/25мг (общая доза 400/100мг); при площади поверхности тела более 1,7м2 рекомендуется 5 таблеток в сутки по 100/25мг (общая доза 500/125мг). Принципы дозирования для детей по массе тела, без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир: при массе тела от 7 до 15кг - прием таблеток не рекомендуется, следует применять раствор для приема внутрь; при массе тела от 15 до 25кг рекомендуется 2 таблетки в сутки по 100/25мг; при массе тела от 25 до 35кг рекомендуется 3 таблетки в сутки по 100/25мг; при массе тела более 35кг рекомендуется 4 таблетки в сутки по 100/25мг (альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50мг). Принципы дозирования для детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир: при массе тела от 7 до 15кг - прием таблеток не рекомендуется, следует применять раствор для приема внутрь; при массе тела от 15 до 20кг рекомендуется 2 таблетки в сутки по 100/25мг; при массе тела от 20 до 30кг рекомендуется 3 таблетки в сутки по 100/25мг; при массе тела от 30 до 45кг рекомендуется 4 таблетки в сутки по 100/25мг; при массе тела более 45кг рекомендуется 5 таблеток в сутки по 100/25мг. Применение во время беременности и в послеродовом периоде: по данным ряда клинических исследований не требуется коррекции дозы препарата во время беременности и в послеродовой период. Применение препарата один раз в день противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата. Печеночная недостаточность тяжелой степени. Препарат содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат не должен применяться одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и (или) опасных для жизни реакций. К таким лекарственным препаратам относятся: Альфа1-адреноблокаторы (алфузозин): повышение концентрации алфузозина в плазме может привести к тяжелой артериальной гипотензии. Одновременный прием с алфузозином противопоказан. Антиангинальные препараты (ранолазин): повышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций. Антиаритмические препараты (амиодарон, дронедарон): повышение концентраций амиодарона и дронедарона в плазме. Увеличивается риск возникновения аритмии или других серьезных нежелательных реакций. Антибиотики (фузидовая кислота): повышение концентрации фузидовой кислоты в плазме. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей. Противоопухолевые препараты (Венетоклакс): повышение концентрации венетоклакса в плазме. Увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы. Препараты для лечения подагры (колхицин): повышение концентрации колхицина в плазме. Возможно развитие серьезных и (или) угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и (или) печени. Антигистаминные препараты (астемизол, терфенадин): повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий. Антипсихотические препараты/нейролептики (луразидон): повышение концентрации луразидона в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций. Пимозид: повышение концентрации пимозида в плазме. Возрастает риск развития серьезных гематологических отклонений и других тяжелых побочных эффектов этого препарата. Кветиапин: повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. Одновременный прием препарата с кветиапином противопоказан. Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин): повышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме ведет к острым токсическим эффектам, включая вазоспазм и ишемию. Стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд): повышение концентрации цизаприда в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий. Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С (элбасвир/гразопревир): увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Омбитасвир / паритапревир / ритонавир в комбинации с дасабувиром или без дасабувира: повышение концентрации паритапревира в плазме и. таким образом, увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (ловастатин, симвастатин): повышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме, а следовательно, риск миопатии, в т. ч. рабдомиолиза. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) (аванафил): повышение концентрации аванафила в плазме. Силденафил: противопоказан только при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме. Возрастает вероятность развития побочных эффектов силденафила, включая артериальную гипотензию и обмороки. Указания по одновременному применению с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией. Варденафил - повышение концентрации варденафила в плазме. Седативные / снотворные лекарственные препараты (мидазолам, триазолам для приема внутрь): повышение концентрации мидазолама и триазолама для приема внутрь в плазме. Возрастает риск избыточной седации и угнетения дыхания. Указания по парентерально вводимому мидазоламу указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Растительные лекарственные препараты (Зверобой): одновременное применение с растительными лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), противопоказано в связи с риском снижения концентрации лопинавира и ритонавира в плазме и ослабления их клинических эффектов. Применение препарата у детей до 3 лет (для детей от 14 дней до 3 лет можно применять препарат в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»). Применение препарата один раз в день у детей до 18 лет. Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у беременных женщин. Период грудного вскармливания.

Побочное действие

Безопасность препарата была изучена более чем у 2600 пациентов в клинических исследованиях II-IV фазы, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200мг (6 капсул или 4 таблетки) 1 раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях препарат назначался в сочетании с эфавирензом или невирапином. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением препаратом во время клинических испытаний, были диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. При приеме препарата 1 раз в сутки может быть повышен риск диареи. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Проявление нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению лечения у 7% пациентов в исследованиях II-IV фазы. Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих препарат, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи увеличения интервала PR в ходе лечения препаратом. Перечень нежелательных реакций: нежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических исследований и периода пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов и детей: Следующие нежелательные явления были определены в качестве побочных действий. В категории, выделенные по частоте проявления, включены все сообщаемые нежелательные реакции от умеренных до тяжелых, независимо от индивидуальной оценки причинно-следственной связи. Побочные действия приводятся с разбиением по классам систем органов. По частоте проявления побочные действия представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100): неизвестно (оценка не может быть проведена по имеющимся данным). Побочные действия, частота проявления которых неизвестна, были выявлены с помощью пострегистрационного наблюдения. Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункулы. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность, в том числе крапивница и ангионевротический отек; нечасто - воспалительный синдром восстановления иммунитета. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипогонадизм. Нарушения метаболизма и питания: часто - изменение концентрации глюкозы в плазме крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто - увеличение массы тела, повышение аппетита. Психические расстройства: часто - тревожность; нечасто - нарушение сна, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль (включая мигрень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница; нечасто - цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердца: атеросклероз, в т. ч. осложняемый инфарктом миокарда, атриовентрикулярной блокадой, недостаточностью трехстворчатого клапана. Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия; нечасто - тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея; часто - панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, включая язву желудочно-кишечного тракта, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - Гепатит (включая увеличение активности ACT (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза), ГГТ (гамма-глутамилтранспептидаза); нечасто - стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; неизвестно - желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит, включая экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - миалгия, боли в мышцах и костях, включая артралгию и боль в спине, мышечные судороги, мышечную слабость; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла - аменорея, меноррагия. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - утомляемость, включая общую слабость. Описание отдельных нежелательных реакций: сообщалось о развитии синдрома Иценко-Кушинга у пациентов, получавших ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 3А, например, будесонида. Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и редко рабдомиолиз были зарегистрированы с ингибиторами протеазы, особенно в сочетании с ингибиторами нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Показатели обмена веществ: во время антиретровирусной терапии может возрастать масса тела и концентрация липидов и глюкозы крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщается об аутоиммунных нарушениях (например, болезни Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения. Поступали сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, ВИЧ-инфекцией поздней стадии и продолжительной комбинированной антиретровирусной терапией (КАРТ). Частота развития остеонекроза не установлена. Применение у детей: у детей в возрасте 3 лет и старше профиль безопасности аналогичен профилю, наблюдаемому у взрослых.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специального антидота не существует. Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Взаимодействие

Препарат Калетра содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Совместное применение препарата и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств, и, как следствие, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Препарат не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1А2 в клинически значимых концентрациях. Было показано, что препарат индуцирует свой собственный метаболизм in vivo и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронизации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств. Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и пот