Итулси капсулы 125мг №21

Наименование

Итулси капсулы 125мг №21

Производитель / Страна

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчланд ГмбХ / Германия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Палбоциклиб

Состав

Действующее вещество: Палбоциклиб 125 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 185, 917 мг, лактозы моногидрат 92,958 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 27,000 мг, кремния диоксид коллоидный 10,125 мг, магния стеарат 9,000 мг.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназы

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Палбоциклиб представляет собой принимаемый перорально, высоко селективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклин-зависимых киназ (СDК) 4 и 6. Циклин DI и киназы СDК4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя СDК4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из GI -фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности, против ЕR-положительного (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. Анализ механизма действия выявил, что сочетание палбоциклиба и антиэстрогенных средств усиливает реактивацию белка ретинобластомы (Rb) посредством ингибирования фосфорилирования Rb, что приводит к подавлению передачи сигналов Е2F и задержке пролиферации. Увеличение задержки пролиферации линий ЕR-положительных клеток рака молочной железы, обработанных палбоциклибом и антиэстрогенными средствами, сопровождается усилением старения клеток, что приводит к длительной блокировке клеточного цикла после удаления препарата и увеличению размера клеток, связанному с фенотипом старения. Исследования in vitro на ксенотрансплантационных моделях из полученных от пациентов клеток ЕR-положительного рака молочной железы (НВСх-34) показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает ингибирование фосфорилирования Rb, дальнейшую передачу сигналов и дозозависимый рост опухоли. Это подтверждает участие задержки пролиферации, связанной со старением клетки, в качестве одного из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ЕR на моделях ЕR-положительного рака молочной железы. Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом по сравнению с терапией летрозолом была оценена в международном мультицентровом двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном исследовании у женщин с положительным гормональным рецепторам (НR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (НЕR2-), которые не получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического рака молочной железы. Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестратном по сравнению с терапией фулвестрантом в сочетании с плацебо была оценена в международном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин, независимо от их менопаузального статуса, с раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам (НR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (НЕR2-), болезнь которых прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии. Фармакокинетика. Фармакокинетика палбоциклиба была описана на пациентах с солидными опухолями, включая распространенный рак молочной железы, и на здоровых добровольцах. Всасывание. Среднее значение максимальной концентрации (Сmах) палбоциклиба в целом достигается через 4-8 часов (Тmах) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения площади под кривой «концентрация время» (АUС) и Сmах в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов препарата один раз в сутки. При повторных приемах один раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон: 1,5-4,2). Влияние приема пищи. При приеме натощак приблизительно в 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции. По сравнению с приемом палбоциклиба утром натощак, значения АUCinf и Сmах палбоциклиба повышались на 21 % и 38 % при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при приеме с пищей с низким содержанием жира и на 13 % и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приема палбоциклиба. Кроме того, прием пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей. Распределение. Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85 %, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vz/F) составляло 2583 л (25 %). Метаболизм. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приема внутрь разовой дозы 125 мг [14С]-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование служили минорными путями. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с препаратом. Основным циркулирующим метаболитом был конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5 % от введенной дозы в выделениях организма. Большинство материала было выведено как метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с препаратом, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8 % от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции 89 клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент СYРЗА и SUL2А1. Элиминация. У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (СL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу [14С]-палбоциклиба, среднее количество от 91,6 % от суммарной введенной радиоактивно меченой дозы было выведено через 15 дней; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74,1 % от дозы), и 17,5 % дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменном виде палбоциклиб, составлял в кале и моче 2,3 % и 6,9 % введенной дозы соответственно. Возраст, пол и масса тела. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба, а также возраст и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию палбоциклиба. Применение у детей. Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась. Применение у пожилых пациентов. Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН) при любом уровне активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)) не исследовали. Нарушение функции почек. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции почек легкой и умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовали. Электрофизиология сердца. Влияние палбоциклиба на коррегированную величину интервала QТ было оценено используя согласованные во времени электрокардиограммы оценивающие изменения исходных данных и соответствующих фармакокинетических данных у 77 пациентов с раком молочной железы. Палбоциклиб не продлевал интервал QТ на любые клинически значимые величины в рекомендованной дозе в 125 мг в сутки (схема 3/1).

Показания к применению

Препарат Итулси в сочетании с гормонотерапией показан для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы положительного по гормональным рецепторам (НR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (НЕR2-): - в сочетании с ингибитором ароматазы в качестве 1-й линии терапии у женщин в постменопаузе; - в сочетании с фулвестрантом у женщин, получавших предшествующую терапию

Способ применения и дозировка

Препарат Итулси следует принимать внутрь вместе с пищей, приблизительно в одно и то же время каждый день. Капсулы следует проглатывать целиком (ие разжевывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Нельзя проглатывать капсулы, если они разломаны, имеют трещины или их целостность нарушена иным образом. Рекомендуемая схема приема: 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней (схема 3/1) (таким образом, полный цикл составляет 28 дней). В сочетании с летрозолом в дозе 2,5 мг, один раз в сутки ежедневно на протяжении 28- дневного цикла В сочетании с фулвестрантом в дозе 500 мг, внутримышечно в 1, 15 и 29 день и далее 1 раз в месяц. Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения. При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время. Перед началом и во время лечения препаратом Итулси в сочетании с фулвестрантом, женщины в пери- и пременопаузе должны пройти курс лечения агонистом рилизинг- фактора лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ) в соответствии с локальной клинической практикой. Модификации дозы: Модификация дозы препарата Итулси рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости. Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема препарата/переноса приема на более поздний срок и/или снижения дозы, либо полной отмены препарата. Рекомендуемые модификации дозы препарата Итулси в случае нежелательных явлений: Уровень дозирования: Рекомендуемая доза - 125 мг/сутки. Первое снижение дозы - 100 мг/сутки; Второе снижение дозы - 75 мг/сутки*. * Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует отменить прием препарата. Модификация дозы препарата Итулси при развитии гематологической токсичности. Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Итулси и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям. Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям. Степень тяжести по СТСАЕ: 1-я или 2-я степень - коррекции дозы препарата не требуется; 3-я степень: - 1 -ый день цикла: Следует приостановить прием препарата до восстановления степени тяжести <2 и повторить общий анализ крови в течение 1 недели. При снижении степени тяжести до < 2, начать следующий цикл в прежней дозе. - 15-ый день первых двух циклов: Если на 15 день степень тяжести - 3, продолжайте прием Итулси в текущей дозе до завершения цикла и повторите общий анализ крови на 22 день; Если на 22 день степень тяжести - 4, См. раздел «4-я степень» ниже, Следует оценить необходимость снижения дозы при длительном (более 1 недели) снижении степени тяжести с 3 степени нейтропении или повторные повышения степени тяжести нейтропении до 3 в первый день последующих циклов терапии. 3-я степень АЧНб (500 - < 1000 мм3) + лихорадка > 38,5 °С и/или инфекция - Необходимо отменить препарат Итулси до разрешения симптоматики до уровня < 2. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы; 4-я степень'а - Необходимо отменить препарат Ибранса до разрешения симптоматики до уровня < 2. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы. Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0 (1 степень - АЧН < НГН - 1500/мм3; 2 степень - АЧН - 1000 - < 1500 мм3; 3 степень - 500 - < 1000 мм3; 4 степень - < 500 мм3). АЧН - абсолютное число нейтрофилов; СТСАЕ - Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений; НГН - нижняя граница нормы. Модификация дозы препарата Итулси при развитии негематологической токсичности: Степень тяжести по СТСАЕ: 1-я или 2-я степень - Коррекции дозы препарата не требуется.; Негематологические токсические явления > 3-й степени (если они сохраняются несмотря на проведенное лечение) - Прекратить прием препарата до улучшения состояния до: < 1-й степени; < 2-й степени (если явления не представляют риска для безопасности пациента). Возобновите лечение с более низкой дозы. Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0. СТСАЕ = Общие терминологические критерии для нежелательных явлений Модификация дозы при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА. Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА и рассмотреть возможность одновременного применения с препаратами с минимальной или отсутствующей ингибирующей активностью в отношении изофермента СYРЗА. Если невозможно избежать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА, следует снизить дозу палбоциклиба до 75 мг один раз в сутки. Если применение мощного ингибитора изофермента СYРЗА прекращено, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора изофермента СYРЗА дозу препарата Ибранса следует увеличить до начальной (применявшейся до начала приема мощного ингибитора изофермента СYРЗА). Модификация дозы в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента не требуется Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. Применение у детей: Безопасность и эффективность препарата Ибранса у детей и подростков в возрасте 18 лет и младше не установлены. Нарушение функции печени: Для пациентов с легким нарушением функции печени (общий билирубин < 1 х ВГН и АСТ > 1 х ВГН или общий билирубин > 1,0 до 1,5 х ВГН при любом уровне активности АСТ) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Итулси у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности АСТ) не изучалось. Нарушение функции почек: Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК > 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Ибранса у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) или у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, не изучалось

Противопоказания

Повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата; - умеренное или тяжелое нарушение функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности АСТ) (применение при данных состояниях не изучалось); - тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) (применение при данном состоянии не изучалось); - необходимость в проведении гемодиализа (применение при данном состоянии не изучалось); - беременность и период грудного вскармливания (надлежащих и строго контролируемых исследований не проводилось); - детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены). С осторожностью. Препарат Итулси следует применять с осторожностью у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами и ингибиторами изофермента СYРЗА, а также ингибиторами протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Надлежащих и строго контролируемых исследований применения палбоциклиба у беременных женщин не проводилось. Учитывая данные, полученные на животных и механизм действия палбоциклиба, препарат может оказывать негативное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Палбоциклиб не рекомендуется применять у беременных женщин и у женщин детородного возраста не использующие надежные методы контрацепции. Женщины, детородного возраста, принимающие этот препарат, или их партнеры, должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и, по меньшей мере, в течение 21 дня или в течении 90 дней после ее завершения у женщин и мужчин соответственно. Исследования по оценке влияния палбоциклиба на выработку молока, выявлению присутствия препарата в грудном молоке или его воздействия на вскармливаемых грудным молоком детей у человека не проводились. Способность палбоциклиба проникать в женское грудное молоко не установлена. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью.

Побочное действие

В рамках клинических исследований снижение дозы в связи с развитием нежелательных явлений любой степени тяжести проводилось у 15,2 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Полная отмена препарата, связанная с развитием нежелательных явлений, была отмечена у 3,3 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях: очень часто >1/10, часто > 1/100 и < 1/10, нечасто >1/1000 и <1/100. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, тромбоцитонения, анемия; нечасто - фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, увеличенное слезотечение, сухость глаз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - пониженный аппетит. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - дисгевзия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, тошнота, диарея, рвота, запор. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, алопеция; часто - сухость кожных покровов. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - утомляемость; часто - общая слабость, гипертермия. Лабораторные показатели: часто - увеличение аланинаминотрансферазы (АЛТ), увеличение аспартатаминотрансферазы (АСТ). Обобщенные термины: Термин «инфекции» включает все предпочтительные термины (ПТ), которые являются частью класса системы органов «Инфекции и инвазии». Термин «нейтропения» включает следующие ПТ: нейтропения, уменьшение количества нейтрофилов. Термин «лейкопения» включает следующие ПТ: лейкопения, снижение концентрации лейкоцитов крови. Термин «анемия» включает следующие ПТ: анемия, снижение гемоглобина, снижение гематокрига. Термин «тромбоцитопения» включает следующие ПТ: громбоцитопения, снижение концентрации тромбоцитов. Термин «стоматит» включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвенный стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглоточной области, боль в ротоглоточной области, стоматит. Термин «сыпь» включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угревой дерматит. Самыми частыми нежелательными лекарственными явлениями любой степени тяжести у пациентов, получавших палбоциклиб в клинических исследованиях, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, алопеция и диарея. В клинических исследованиях Раlomа-1, Раlоmа-2 и Раlоmа-3 снижение дозы препарата вследствие развития нежелательных реакций любой степени потребовалось 34,4% пациентов, получавших препарат Итулси в любой комбинации. Полная отмена терапии, связанная с развитием нежелательных реакций, потребовалась у 4,1% пациентов, получавших палбоциклиб в любой комбинации в клинических исследованиях Раlоmа-1, Раlоmа-2 и Раlоmа-3. Самыми частыми (>1%) серьезными нежелательными побочными эффектами у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, были инфекции (4,6 %) и фебрильная нейтропения (1,3%) Самыми частыми (>1%) серьезными нежелательными побочными эффектами у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом. были инфекции (4,1 %) и нейтропения (1,2%).

Передозировка

Антидот палбоциклиба неизвестен. Медицинская помощь при передозировке препаратом Итулси должна включать общую поддерживающую терапию.

Взаимодействие

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом СYРЗА и ферментом сульфотрансферазой SULT2AI. In vitro палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента СYРЗА. Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови. Ингибиторы изофермента СYРЗА. Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 200 мг интраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению АUСinf и Сmах палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов изофермента СYРЗА включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок. Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови. Индукторы изофермента СYРЗА. Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 600 мг рифампицина (мощный индуктор СUРЗА) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению АUСinf и Сmах палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодействия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора СYРЗА) одновременно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает АUСinf и Сmах палбоциклиба на 32 % и 11 % соответственно но сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба. Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами изофермента СНРЗА, включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты Зверобоя продырявленного. Одновременный прием умеренных индукторов СYРЗА (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32 %. Умеренные ингибиторы СYРЗА (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется. Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока. Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола после приема пигци снижал Сmах палбоциклиба на 41 % и незначительно влиял на АUCinf (увеличивал на 13 %) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Учитывая сниженный эффект антагонистов 112 рецепторов и местных антацидов на рН желудочного сока по сравнению с ИПП, не имеется клинически значимого эффекта ИПП, антагонистов Н2 рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба после приема пищи. Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал АUCinf и Сmах палбоциклиба на 62 % и 80 % соответственно по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Влияние препарата Итулси на другие лекарственные препараты. Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изоферменга СYРЗА, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений АUСinf и Сmах мидазолама на 61 % и 37% соответственно по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии. Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эргогамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), должна быть уменьшена, поскольку препарат Итулси может увеличить их содержание. Iп vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты СYР1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов СYР1А2, 2В6, 2С8 и ЗА4 при концентрациях, используемых в клинической практике. Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют. Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют. Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют. Тамоксифеп: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы. Исследования белков-переносчиков in vitro. Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ - Р-гликопротеина (Р-gр, соматично), белка резистентности рака молочной железы (ВСRР, соматично), переносчика органических анионов (ОАТ)I, ОАТЗ, переносчика органических катионов (ОСТ)2, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР)IВI, ОАТРIВЗ и белка-переносчика солей желчных кислот (ВSЕР) при концентрациях, применяемых в клинической практике. In vitro палбоциклиб обладает способностью ингибировать ОСТI при концентрациях, применяемых в клинической практике так же как и способностью ингибировать Р-gр и ВСRР в желудочно-кишечном тракте в предполагаемой клинической дозе. Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro транспорт, опосредованный Р-gр и ВСRР маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приеме внутрь в терапевтических дозах.

Особые указания

Нейтропения. В клинических исследованиях препарата Итулси наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов. У пациентов принимающих палбоциклиб в комбинации с летрозолом (Рalomа-1, Рalomа -2) или фулвестрантом ( Рalomа -3) отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести и 4 степени тяжести в 56,1 % и 10,6 % соответственно. Медиана времени до первого случая нейтропении любой тяжести составила 15 дней (12-700 дней), а медиана продолжительности нейтропении 3-й степени тяжести составила 7 дней во всех трех рандомизированных клинических исследованиях. Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Итулси и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническимпоказаниям. Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям. Для пациентов, у которых развивается 3-я или 4-я степень, нейтропении, рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос приема в начальном цикле терапии. Инфекции. Поскольку препарат обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям. Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших препарат Итулси с летрозолом или фулвестрант (54,8%) по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (36,9%). У 4,4% и 0,7% пациентов, получающих палбоциклиб в любой из двух комбинаций, имели место инфекции 3-й или 4-ой степени тяжести соответственно, по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (2,5 % и 0% соответственно). Следует проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости следует назначить соответствующую лекарственную терапию (см. раздел «Побочное действие»). Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки. Легочная эмболия. В клинических исследованиях были отмечены случаи легочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших препарат Итулси с летрозолом (5 %) по сравнению с пациентами, получающими летрозол в виде монотерапии. Необходимо проведение мониторинга пациентов с целью выявления симптомов легочной эмболии и, в случае необходимости, соответствующая лекарственная терапия. Репродуктивная функция. Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения препаратом Итулси следует рассмотреть возможность консервации спермы. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по влиянию препарата Итулси на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приеме препарата Итулси испытывают утомляемость, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами. .

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С.

Срок годности

36 месяцев