Инвокана табл. п.п.о. 300мг №30

Наименование

Инвокана табл. п.п.о. 300мг №30

Производитель / Страна

Янссен-Силаг С.п.А. / Италия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Канаглифлозин

Состав

Активное вещество: канаглифлозина гемигидрата - 306,0мг, что эквивалентно - 300,0мг канаглифлозина; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 117,78мг; лактоза безводная - 117,78мг; кроскармеллоза натрия - 36,00мг; гипролоза - 18,00мг; магния стеарат - 4,44мг.

Фармакологическая группа

Противодиабетические средства - ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца. Канаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического артериального давления; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела. В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного переносчика SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина. Фармакодинамические эффекты: в ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с СД2, ППГ дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение ППГ составляло около 13ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего ППГ наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В исследованиях I фазы у пациентов с СД2, получавших канаглифлозин в дозе 100мг или 300мг, снижение ППГ приводило к повышению выведения глюкозы почками на 77-119г/сутки; наблюдаемое выведение глюкозы почками соответствует потере от 308 до 476ккал/сутки. Снижение ППГ и повышение выведения глюкозы почками сохранялось в течение 26-недельного периода терапии у пациентов с СД2. Наблюдалось умеренное увеличение суточного объема мочи (менее 400-500мл), которое снижалось через несколько дней применения препарата. Наблюдалось преходящее повышение выведения почками мочевой кислоты под действием канаглифлозина (повышение до 19% по сравнению с исходным значением в день 1, и затем снижение до 6% в день 2, 1% в день 13). Это сопровождалось сохраняющимся снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови примерно на 20%. Применение канаглифлозина однократно в дозе 300мг перед приемом смешанной пищи пациентами с СД2 вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов. В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300мг, канаглифлозин в дозе 1200мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200мг максимальная концентрация канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1,4 раза выше равновесной максимальной концентрации после приема канаглифлозина в дозе 300мг один раз в день. Гликемия натощак: в ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами (ПГПП) приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от -1,2ммоль/л до -1,9ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100мг и от -1,9ммоль/л до -2,4ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 300мг соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения. Постпрандиальная гликемия: в ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум ПГПП проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от-1,5ммоль/л до -2,7ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 100мг и от -2,1ммоль/л до -3,5ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 300мг соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний постпрандиальной гликемии. Функция бета-клеток: исследования применения канаглифлозина у пациентов с СД2 указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B), и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком. Фармакокинетика: фармакокинетика канаглифлозина у здоровых добровольцев сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с СД2. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100мг и 300мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение времени достижения максимальной концентрации (Tmax)) достигается через 1-2 часа. Плазменные средняя максимальная концентрация (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость "концентрация-время" (AUC) канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50мг до 300мг. Кажущийся конечный период полу выведения (T1/2) составил 10,6 часа и 13,1 часа при применении канаглифлозина в дозах 100мг и 300мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4-5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100мг или 300мг один раз в сутки. Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема. Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи. Средний объем распределения канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых людей составил 83,5л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связь с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. О-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераз 1А9 и 2В4 (UGT1A9 и UGT2B4) до двух неактивных О- глюкуронидных метаболитов. Увеличение AUC канаглифлозина (на 26% и 18%) наблюдалось у пациентов-носителей аллелей генов UGT1A9*3 и UGT2B4*2, соответственно. Не ожидается, что данный эффект будет иметь клиническую значимость. СУРЗА4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%). После приема однократной дозы 14С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41,5%, 7,0% и 3,2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная рециркуляция канаглифлозина была незначительна. Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100мг и 300мг варьировал от 1,30 до 1,55мл/мин. Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192мл/мин у здоровых людей после внутривенного введения. Пациенты с нарушением функции почек: Cmax канаглифлозина умеренно увеличивалась на 13%, 29% и 29% у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно, но не у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 17%, 63% и 50% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным. Пациенты с нарушением функции печени: после применения канаглифлозина в дозе 300мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) показатели Cmax и AUCбесконечность повышались на 7% и 10% соответственно, и снижались на 4% и повышались на 11% соответственно, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов. Пожилые пациенты (старше 65 лет): согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина. Дети (младше 18 лет): в ходе педиатрического клинического исследования I фазы были изучены фармакокинетика и фармакодинамика канаглифлозина у детей и подростков в возрасте старше 10 и младше 18 лет с СД2, которые получали стабильную дозу метформина. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические ответы соответствовали таковым у взрослых пациентов. Эффективность и безопасность препарата в педиатрической популяции определены не были. Другие группы пациентов: коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве: монотерапии; в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.

Способ применения и дозировка

Внутрь. Препарат следует принимать перорально 1 раз в сутки, предпочтительно до первого приема пищи. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100мг 1 раз/сутки. У пациентов с СКФ более 60мл/мин/1,73м2 или клиренсом креатинина (КК) более 60мл/мин при хорошей переносимости дозы канаглифлозина 100мг/сутки и нуждающихся в более тщательном гликемическом контроле, доза канаглифлозина может быть увеличена до 300мг 1 раз/сутки перорально. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов. Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы канаглифлозина у пациентов в возрасте старше 75 лет, пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или других пациентов, для которых начальный индуцированный канаглифлозином диурез повышает риск HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема. У пациентов с достоверными признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином. Пропуск дозы: в случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее; однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня. Дети и подростки до 18 лет: безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей и подростков не изучались. Пожилые пациенты (старше 65 лет): у пациентов пожилого возраста следует учитывать риск гиповолемии и нарушения функции почек. Нарушение функции почек: у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (СКФ от 60 до 90мл/мин/1,73м2) корректировки дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек с СКФ от 45 до 60мл/мин/1,73м2 рекомендуется применение препарата в дозе 100мг один раз в день. При снижении СКФ менее 45мл/мин/1,73м2 или КК менее 45мл/мин терапию препаратом следует прекратить. Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек с СКФ менее 45мл/мин/1,73м2, терминальной стадией ХПН или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях пациентов канаглифлозин будет неэффективным.

Противопоказания

Гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата; сахарный диабет 1 типа(СД1); диабетический кетоацидоз (ДКА); почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 45мл/мин/1,73м2; печеночная недостаточность тяжелой степени; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; хроническая сердечная недостаточность III - IV функционального класса (по классификации NYHA); беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

Побочное действие

Данные о нежелательных реакциях (HP), наблюдавшихся в ходе клинических исследований (включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном) канаглифлозина с частотой более 2%, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (более 1/10), частые (более 1/100, но менее 1/10), нечастые (более 1/1000, но менее 1/100), редкие (более 1/10000, но менее 1/1000). Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции. Нарушения со стороны метаболизма и питания: очень часто - гипогликемия в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины; нечасто - обезвоживание; редко - диабетический кетоацидоз. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - постуральное головокружение, обморок. Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гипотензия, ортостатическая гипотензия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые - запор, жажда, тошнота. Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто - сыпь, крапивница; редко - ангионевротический отек. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - перелом костей. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - полиурия или поллакиурия, инфекция мочевых путей (пиелонефрит и уросепсис отмечались пострегистрационном периоде); нечасто - почечная недостаточность (в основном в отношении снижения объема циркулирующей крови). Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто - вульвовагинальный кандидоз; часто - баланит, баланопостит. Лабораторные показатели: часто - дислипидемия, повышение гематокрита; нечасто - повышение плазматического уровня креатинина, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня калия в крови, повышение уровня фосфата в крови. Хирургические и медицинские процедуры: нечасто - ампутация нижних конечностей (главным образом пальцев и средней части стопы), особенно у пациентов с высоким риском заболеваний сердца. Ампутация нижней конечности: у пациентов с СД2 и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или по крайней мере 2 факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении препарата наблюдалось примерно двукратное увеличение риска ампутации нижней конечности (0,63 против 0,34 явлений на 100 пациенто-лет). Вне зависимости от лечения препаратом или плацебо риск ампутации был выше у пациентов с наличием в анамнезе ампутации, заболевания периферических сосудов и нейропатии. Среди пациентов, которым была проведена ампутация, самыми частыми локализациями в обеих группах лечения (71%) были пальцы и средний отдел стопы. Множественные ампутации (некоторые затрагивали обе нижние конечности) наблюдались редко и с одинаковой частотой в обеих группах лечения. Самые распространенные медицинские явления, при которых требовалась ампутация, в обеих группах лечения были представлены инфекциями нижней конечности, язвами на фоне диабетической стопы, заболеваниями периферических артерий и гангреной. Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема: частота всех HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была 1,2% при применении канаглифлозина в дозе 100мг, 1,3% при применении канаглифлозина в дозе 300мг и 1,1% при применении плацебо. Частота HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении препарата была сравнима с таковыми при применении препаратов сравнения в двух активно-контролируемых исследованиях. По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших «петлевые» диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до 60мл/мин/1,73м2) и пациентов в возрасте старше 75 лет отмечалась более высокая частота этих HP. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков, частота отмены препарата в связи с возникновением HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, и частота таких серьезных HP при применении канаглифлозина не увеличивалась. Гипогликемия при применении в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию: частота гипогликемии была низкой (менее 6%) у пациентов, получавших канаглифлозин в качестве монотерапии или в качестве дополнения к терапии гипогликемическими средствами, не вызывающими гипогликемию. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например, производным сульфонилмочевины). Грибковые инфекции половых органов: кандидозный вульвовагинит (включая вульвовагинит и вульвовагинальную грибковую инфекцию) отмечался у 10,4%, 11,4% и 3,2% женщин, получавших препарат в дозе 100мг, 300мг и плацебо. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых четырех месяцев после начала лечения канаглифлозином. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2,3% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом. Кандидозный баланит или баланопостит отмечались у 4,2%, 3,7% и 0,6% мужчин, получавших препарат в дозе 100мг, 300мг и плацебо. Среди пациентов, получавших лечение канаглифлозином, у 0,9% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным баланитом или баланопоститом. Частота возникновения фимоза составила 0,56 явлений на 100 пациенто-лет среди пациентов, которым не производилось обрезания. По данным этого анализа частота обрезания пациентов мужского пола, получавших канаглифлозин, составила 0,38 явлений на 100 пациенто-лет применения. Инфекции мочевыводящих путей: инфекции мочевыводящих путей отмечались у 5,9%, 4,3% и 4,0% пациентов, получавших препарат в дозе 100мг, 300мг и плацебо. Большинство инфекций были легкой или средней степени тяжести, частота серьезных HP не повышалась. Пациенты отвечали на стандартное лечение и продолжали получать терапию канаглифлозином. Частота повторяющихся инфекций не возрастала при применении канаглифлозина. Переломы костей: частота переломов костей, подтвержденных при стандартизированной оценке, составила 1,18 и 1,08 явлений на 100 пациенто-лет наблюдения для препарата и плацебо соответственно. Не было выявлено нежелательного влияния канаглифлозина на минеральную плотность костей после 104 недель лечения. Изменения лабораторных показателей. Повышение концентрации сывороточного калия: среднее изменение концентрации сывороточного калия от исходного значения составило 0,5%, 1,0% и 0,6% при применении препарата в дозах 100мг, 300мг и плацебо, соответственно. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (более 5,4мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100мг, у 7,0% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300мг, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. В целом повышение концентрации калия было легким (менее 6,5мЭкв/л), преходящим и не требовало специального лечения. Повышение концентрации креатинина и азота мочевины сыворотки: среднее изменение концентрации креатинина, сопровождавшееся снижением СКФ, от исходного значения составило 2,8%, 4,0% и 1,5% при применении препарата в дозах 100мг, 300мг и плацебо, соответственно. Среднее изменение концентрации азота мочевины от исходного значения составило 17,1%, 18,0% и 2,7% при применении препарата в дозах 100мг, 300мг и плацебо, соответственно. Данные изменения обычно наблюдались в течение 6 недель с момента инициации терапии. Впоследствии концентрация креатинина постепенно снижалась до исходного значения, а концентрация азота мочевины оставалась стабильной. Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (более 30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2,0% при применении канаглифлозина в дозе 100мг, 4,1% при применении препарата в дозе 300мг и 2,1% при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов: 0,7% при применении канаглифлозина в дозе 100мг, 1,4% при применении препарата в дозе 300мг и 0,5% при применении плацебо. После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню. В ходе длительных исследований сердечно-сосудистых исходов у пациентов, получавших препарат, отмечено начальное снижение среднего значения рСКФ с последующим постепенным повышением за время исследований (до 6,5 года). У пациентов, которые получали плацебо, было отмечено прогрессивное снижение рСКФ. После прекращения лечения происходил возврат рСКФ к прежнему значению, что свидетельствует в пользу того, что относительно быстрые изменения гемодинамики при терапии препаратом могут играть роль в изменении почечной функции. Кроме того, при лечении препаратом было отмечено замедление прогрессирования альбуминурии, одного из маркеров поражения почек. Изменение концентрации холестерина: средние изменения ЛПНП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11ммоль/л (4,5%) и 0,21ммоль/л (8,0%) при применении канаглифлозина в дозах 100мг и 300мг соответственно. Наблюдалось меньшее увеличение концентрации общего холестерина от исходного значения по сравнению с плацебо - 2,5% и 4,3% при применении канаглифлозина в дозах 100мг и 300мг, соответственно. Увеличение ЛПВП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составило 5,4% и 6,3% при применении канаглифлозина в дозах 100мг и 300мг, соответственно. Увеличение концентрации холестерина, не связанного с ЛПВП, от исходного значения по сравнению с плацебо составило 0,05ммоль/л (1,5%) и 0,13ммоль/л (3,6%) при применении канаглифлозина в дозах 100мг и 300мг, соответственно. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось при применении препарата по сравнению с плацебо. Концентрация аполипопротеина В, число частиц ЛПНП и концентрация холестерина, не связанного с ЛПВП, повышались в меньшей степени по сравнению с изменениями концентрации ЛПНП. Повышение концентрации гемоглобина: средние изменения концентрации гемоглобина от исходного значения составили 4,7г/л (3,5%), 5,1г/л (3,8%) и - 1,8г/л (1,1%) при применении канаглифлозина в дозах 100мг, 300мг и плацебо, соответственно. Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. В конце лечения у 4,0%, 2,7% и 0,8% пациентов, получавших лечение препаратом в дозах 100мг, 300мг и плацебо, соответственно, концентрация гемоглобина была выше верхней границы нормы. Повышение концентрации сывороточного фосфата: при применении препарата наблюдалось дозозависимое повышение концентрации сывороточного фосфата. В 4-х клинических исследованиях средние изменения концентрации сывороточного фосфата составили 3,6%, 5,1% и 1,5% при применении канаглифлозина в дозах 100мг, 300мг и плацебо, соответственно. Случаи повышения концентрации сывороточного фосфата более 25% от исходного значения наблюдались у 0,6%, 1,6% и 1,3% пациентов, получавших лечение препаратом в дозах 100мг, 300мг и плацебо, соответственно. Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты: при применении канаглифлозина в дозах 100мг и 300мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (10,1% и 10,6%, соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6 неделе и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100мг и 300мг было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена. Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы: не было выявлено увеличения сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Пожилые пациенты (старше 65 лет): в объединенном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем профиль безопасности канаглифлозина у больных пожилого возраста в целом соответствует таковому для молодых пациентов. У пациентов старше 75 лет наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, связанных со снижением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия), 5,27%, 6,08% и 2,41% явлений на 100 пациенто-лет применения препарата в дозах 100мг, 300мг и плацебо, соответственно. Отмечалось снижение СКФ на 3,4, 4,7 и 4,15мл/мин/1,73м2 при применении препарата в дозах 100мг, 300мг и плацебо соответственно. Среднее исходное значение СКФ составило 62,5, 64,7 и 63,5мл/мин/1,73м2 для канаглифлозина в дозе 100мг, канаглифлозина в дозе 300мг и контрольной группы соответственно. Пациенты с СКФ от 45 до 60мл/мин/1,73м2: при анализе пациентов с исходным значением рСКФ от 45 до 60мл/мин/1,73м2 КК от 45 до 60мл/мин) частота HP, связанных со снижением внутрисосудистого объема, составила 4,61 при лечении препаратом 100мг и 4,37 при лечении препаратом 300мг в сравнении с 3 явлениями на 100 пациенто-лет применения при лечении плацебо. Было отмечено повышение концентрации креатинина в сыворотке на 5,92 и 6,98мкмоль/л при лечении препаратом 100мг и 300мг соответственно по сравнению с 7,03мкмоль/л при лечении плацебо. Было отмечено повышение концентрации мочевины на 0,92 и 0,77ммоль/л при лечении препаратом 100мг и 300мг соответственно по сравнению с 0,57ммоль/л при лечении плацебо. Частота снижения рСКФ (более 30) в любой момент времени в ходе лечения составила 5,17, 6,62 и 5,82 явлений на 100 пациенто-лет применения при лечении препаратом 100мг, 300мг и плацебо соответственно. Для последнего значения после исходного, частота такого снижения на 100 пациенто-лет составила 2,52 явления при лечении препаратом 100мг, 1,91 при лечении препаратом 300мг и 3,2 при лечении плацебо. Частота повышения концентрации калия в сыворотке (более 5,4мЭкв/л и на 15% выше исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 4,11 явления при лечении препаратом 100мг, 4,33 при лечении препаратом 300мг и 3,8 при лечении плацебо. Редко наблюдались более тяжелые повышения у пациентов с умеренным нарушением функции почек, у которых были изначально повышенные концентрации калия, и/или которые получали несколько препаратов, снижающих экскрецию калия, таких как калийсберегающие диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения. Изменения концентрации фосфатов в сыворотке составили 0 и 0,02 ммоль/л при лечении препаратом 100мг и при лечении препаратом 300мг соответственно в сравнении с 0ммоль/л при лечении плацебо. Частота повышения концентрации фосфатов (более 1,65ммоль/л и на 25% от исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 0,93 явления при лечении препаратом 100мг, 1,15 при лечении препаратом 300мг и 0,71 при лечении плацебо. В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения.

Передозировка

Симптомы: однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600мг у здоровых лиц и 300мг два раза в день в течение 12 недель у пациентов с СД2, как правило, хорошо переносились. Лечение: в случае передозировки необходимо проводить обычные поддерживающие мероприятия, например, удалить не всосавшееся вещество из желудочно-кишечного тракта, проводить клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.

Взаимодействие

Фармакодинамические взаимодействия. Диуретики: канаглифлозин может усиливать эффект диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии. Инсулин и препараты, повышающие высвобождение инсулина: инсулин и препараты, повышающие высвобождение инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут вызывать гипогликемию. Поэтому в случае использования в комбинации с канаглифлозином могут потребоваться более низкие дозы инсулина или препарата, повышающего высвобождение инсулина, чтобы снизить риск гипогликемии. Фармакокинетические взаимодействия. Влияние других лекарственных препаратов на канаглифлозин: метаболизм канаглифлозина происходит, главным образом, путем глюкуронирования посредством УДФ-глюкуронозилтрансфераз UGT1A9 и UGT2B4. Канаглифлозин транспортируется Р-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Индукторы ферментов (такие как: трава зверобоя [Hypericum perforatum], рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз) могут приводить к снижению экспозиции канаглифлозина. После одновременного применения канаглифлозина и рифампицина (индуктор различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты) наблюдалось снижение AUC канаглифлозина на 51% и Cmax на 28%. Такое снижение системной экспозиции может снизить эффективность. Если необходимо применять индуктор ферментов UGT одновременно с канаглифлозином, рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови с целью оценки ответа на канаглифлозин. Следует рассмотреть возможность повышения дозы до 300мг один раз в сутки, если пациенты переносят лечение канаглифлозином в дозе 100мг один раз в сутки, имеют СКФ более 60мл/мин/1,73м2 или КК более 60мл/мин и требуют дополнительного контроля уровня глюкозы в крови. У пациентов с СКФ от 45мл/мин/1,73м2 до менее 60мл/мин/1,73м2 или КК от 45мл/мин до менее 60мл/мин, принимающих канаглифлозин в дозе 100мг, получающих одновременно индуктор UGT и требующих дополнительного контроля уровня глюкозы в крови, можно рассмотреть возможность применения других антигипергликемических средств. Холестирамин потенциально может снижать системную экспозицию канаглифлозина. Принимать канаглифлозин следует не менее чем за 1ч до или через 4-6ч после приема секвестранта желчных кислот с целью минимизации возможного влияния на абсорбцию. Исследования взаимодействий свидетельствуют о том, что метформин, гидрохлоротиазид, оральные контрацептивы (этинилэстрадиол и левоноргестрел), циклоспорин и/или пробенецид не влияют на фармакокинетику канаглифлозина. Влияние канаглифлозина на другие лекарственные препараты. Дигоксин: комбинация канаглифлозина в дозе 300мг один раз в сутки в течение 7 дней с однократным применением дигоксина в дозе 0,5мг и последующим приемом по 0,25мг в сутки в течение 6 дней привела к повышению на 20% AUC и на 36% Cmax дигоксина, вероятно, вследствие ингибирования P-gp. Было обнаружено, что канаглифлозин ингибирует P-gp in vitro. За пациентами, принимающими дигоксин или другие сердечные гликозиды (например, дигитоксин) следует осуществлять соответствующее наблюдение. Дабигатран: влияние одновременного применения канаглифлозина (слабый ингибитор P-gp) на дабигатрана этексилат (субстрат P-gp) не изучали. Поскольку концентрации дабигатрана могут возрастать в присутствии канаглифлозина, при применении дабигатрана в комбинации с канаглифлозином требуется мониторинг пациентов на предмет признаков кровотечения или анемии. Симвастатин: комбинация канаглифлозина в дозе 300мг один раз в сутки в течение 6 дней с однократным приемом симвастатина (субстрата CYP3A4) в дозе 40мг приводила к возрастанию на 12% AUC и на 9% Cmax симвастатина и возрастанию на 18% AUC и на 26% Cmax кислоты симвастатина. Это возрастание экспозиции симвастатина и его активного метаболита не считается клинически значимым. Ингибирование BCRP канаглифлозином на уровне кишечника нельзя исключить, поэтому может иметь место повышение экспозиции лекарственных препаратов, транспортируемых BCRP, например, некоторых статинов типа розувастатина и некоторых противораковых препаратов. В исследованиях взаимодействий канаглифлозин в равновесном состоянии не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глибенкламида, парацетамола, гидрохлоротиазида или варфарина. Влияние лекарственного препарата на результаты лабораторных исследований. Количественное определение 1,5-AG: повышение уровня глюкозы в моче при приеме препарата может приводить к занижению уровней 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG) и делает анализ 1,5-AG ненадежным методом при оценке контроля уровня глюкозы. Поэтому определение 1,5-AG не следует использовать при оценке гликемического контроля у пациентов, получающих канаглифлозин. Более подробную информацию можно получить, обратившись к конкретному производителю материалов для определения 1,5-AG.

Особые указания

С осторожностью: при ДКА в анамнезе; у пациентов с высоким риском ампутации нижних конечностей на фоне терапии канаглифлозином (у пациентов с СД2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или наличием не менее 2-х факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний); у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет); у пациентов, принимающих гипотензивные препараты или «петлевые» диуретики; при артериальной гипотензии в анамнезе. Беременность: исследований применени