Флуконазол-Тева капсулы 50мг №7

Наименование

Флуконазол-Тева капсулы 50мг №7

Производитель / Страна

Фармацевтический завод Тева Прайвэт Ко. Лтд / Венгрия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Флуконазол

Состав

Активное вещество: флуконазол - 50,00мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 47,00мг; крахмал кукурузный - 16,65мг; кремния диоксид коллоидный - 0,1125мг; натрия лаурилсульфат - 0,1125мг; магния стеарат 1,125мг.

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства - производные имидазола и триазола

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: флуконазол - синтетический противогрибковый препарат (антимикотик) из группы производных триазола, механизм действия, которого связан с селективным ингибированием биосинтеза эргостерина, необходимого для образования клеточной мембраны грибов. Проявляет активность in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого эффекта неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae. При введении внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных: при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность препарата на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом в дозе 50мг/сутки в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400мг/сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов в крови и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Механизмы развития резистентности к флуконазолу. Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: при качественном или количественном изменении фермента ланостерил 14-альфа-деметилазы, являющегося мишенью для флуконазола. уменьшении доступа к этому ферменту флуконазола или комбинации этих механизмов. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к химическим соединениям из группы азолов (в том числе производных триазола, к которым относится флуконазол). Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к образованию высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке. Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства за счет активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится основной посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающих транспортеров, кодируемых генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам). Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR. что приводит к резистентности ко многим антимикотикам из группы азолов. Для тех штаммов грибов, для которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола. Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью его фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Фармакокинетика: фармакокинетика флуконазола при приеме внутрь сходна с фармакокинетикой при внутривенном (в/в) введении. После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышает 90% концентрации флуконазола в плазме крови после в/в введения. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата при приеме внутрь. Максимальная концентрация (Cmax) достигается через 0,5- 1,5ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. При приеме рекомендуемой суточной дозы 1 раз в день равновесная концентрация (Css) достигает 90% к 4-5-му дню лечения препаратом. Введение в 1-й день ударной дозы, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить достижение Css, равной 90%, ко 2-му дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови относительно низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во многие жидкости организма. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной жидкости и перитонеальной жидкости сходна с его концентрацией в плазме крови. Постоянные значения концентрации препарата в вагинальном секрете достигаются через 8ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24ч. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около 80% от его концентрации в плазме крови. В роговом слое эпидермиса, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое эпидермиса. При приеме в дозе 50мг 1 раз/сутки концентрация флуконазола в этом слое кожи через 12 дней составляла 73мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8мкг/г. При применении в дозе 150мг 1 раз/неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день составляла 23,4мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтевых пластинах после 4- месячного применения в дозе 150мг 1 раз/неделю составила 4,05мкг/г в здоровых и 1,8мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтевых пластинах. Флуконазол выводится в основном почками: примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболиты препарата в крови не обнаружены. Длительный период полувыведения (Т1/2) из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сутки или 1 раз/неделю при других показаниях. Фармакокинетика у детей. У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров. 9 месяцев - 13 лет: при однократном применении внутрь в дозе 2мг/кг период полувыведения (Т1/2) составит 25,0ч, а площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) - 94,7мкг/ч/мл. 9 месяцев - 13 лет: при однократном применении внутрь в дозе 8мг/кг период полувыведения (Т1/2) составит 19,5ч, а площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) - 362,5мкг/ч/мл. Средний возраст 7 лет: при многократном применении внутрь в дозе 3мг/кг период полувыведения (Т1/2) составит 15,5ч, а площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) - 41,6мкг/ч/мл. Фармакокинетика у пожилых пациентов: было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Cmax достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54мкг/мл, средние значения AUC - 76,4±20,3мкг/ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax. Клиренс креатинина (74мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми пациентами.

Показания к применению

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых: Криптококкового менингита. Кокцидиоидомикоза. Инвазивного кандидоза. Слизистого кандидоза, в т.ч. орофаренгиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза. Хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно. Вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима. Кандидозного баланита. когда местная терапия не применима. Дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозов, когда показано системное лечение. Дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо. Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых: рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива. Рецидивов орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидива. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год). Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Флуконазол показан для применения у детей. Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Способ применения и дозировка

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком. Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции. Применение у взрослых. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют препарат в дозе 400мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта: при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800мг. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200мг/сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400мг/сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, она может длиться до 2 лет и составляет 11-24 месяцев при кокцидиоидомикозе, 2-17 месяцев при паракокцидиоидомикозе, 1-16 месяцев при споротрихозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе. При кандидемии. диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800мг в первый день, последующая доза - 400мг/сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Лечение кандидоза слизистой оболочки: при орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400мг в первый день, последующая доза: 100-200мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза. При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400мг/сутки при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии. При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести течения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии. При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400мг в первый день, последующая доза 100-200мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. Для профилактики рецидивов орофаренгиального кандидоза у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200мг в сутки или 200мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом. Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом. При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите флуконазол применяют однократно внутрь в дозе 150мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150мг через каждые три дня - всего 3 дозы (в 1- й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев. Лечение дерматомикозов: при инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150мг один раз в неделю или 50мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия - до 6 недель. При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400мг один раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50мг один раз в день в течение 2-4 недель. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей. Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней. Применение у детей: как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6мг/кг. Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания. Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованная доза флуконазола составляет 6мг/кг/сутки. Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении. При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах. Применение у пожилых людей: при отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже. Применение у больных с почечной недостаточностью: при однократном приеме изменение дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50мг до 400мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно приведенным ниже данным: при клиренсе креатинина более 50мл/мин доза составит 100% от рекомендуемой; при клиренсе креатинина менее 50мл/мин (без диализа) доза составит 50% от рекомендуемой; при регулярном диализе доза составит 100% от рекомендуемой после каждого диализа. Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата. У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или веществам со сходным с флуконазолом азол-содержащим химическим строением; одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400мг/сутки и более; одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол. амиодарон, эритромицин, пимозид и хинидин; непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы; детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

Побочное действие

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Переносимость препарата обычно хорошая. В клинических и постмаркетинговых исследованиях флуконазола отмечены следующие побочные реакции: Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия, бессонница, сонливость; редко - тремор. Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - метеоризм, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор. Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы: нечасто - холестаз, желтуха, повышение концентрации билирубина; редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярное повреждение. Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь; редко - эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция. Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия. Со стороны иммунной системы: анафилаксия (включая ангионевротический отек). Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» {torsade de pointes). Со стороны обмена веществ: редко - повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия. Прочие: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго. У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола. В одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов. В случае передозировки адекватный эффект может быть достигнут при симптоматическом лечении (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата из организма. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Взаимодействие

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении. Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано: Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан. Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200мг/сутки увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400мг/сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400мг/сутки и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400мг/сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем. Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано. Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано. Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма хинидина. В свою очередь повышение плазменных концентраций хинидина может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано. Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (torsade de pointes)) и, вследствие этого, к внезапной остановке сердца. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано. Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к снижению метаболизма амиодарона и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано. Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола. Препараты, влияющие на метаболизм и эффекты флуконазола. Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать. Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. Препараты, на действие которых оказывает влияние флуконазол. Флуконазол является активным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения. Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно. Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства из группы производных азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи, с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые или инданедионовые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после прекращения одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы антикоагулянтов. Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800мг с азитромицином в однократной дозе 1200мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено. Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами. пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама. флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Cmax на 25-32% и Т1/2 на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама. Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта. Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин. исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов. Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200мг/сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100мг/сутки изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови. Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина. Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции. Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, «torsade de pointes») и. следовательно, внезапной остановки сердца. Одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е- 3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления. Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200мг/сутки и целекоксиба в дозе 200мг, Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое. Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам. диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП. При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП. Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300мг флуконазола раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства. Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови. Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников. Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наб