Бетмига табл.п.п.о.с пролонг.высвоб. 50мг №30

Наименование

Бетмига табл.п.п.о.с пролонг.высвоб. 50мг №30

Производитель / Страна

Авара Фармасьютикал Текнолоджис Инк/Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Соединенные Штаты Америки

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Мирабегрон

Состав

Действующее вещество: мирабегрона- 50,0мг; вспомогательные вещества - макрогол 2000000 - 70,0мг; макрогол 8000 - 119,6мг; гипролоза - 7,5мг; бутилгидрокситолуол - 0,4мг; магния стеарат - 2,5мг.

Фармакологическая группа

Препараты для лечения урологических заболеваний другие

Фармакологическое действие

Мирабегрон - мощный селективный агонист бета3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке. В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших М-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии М-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение М-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта. Фармакодинамика: в ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИБО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100мг один раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели. Влияние на интервал QT: в дозах 50 и 100мг мирабегрон не оказывал влияния на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов. Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50мг один раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200мг один раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n=164 здоровых добровольца мужчин и n=153 здоровых добровольца женщин). Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100мг, верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10мсек. Влияние на частоту пульса и величину артериального давления у пациентов с ГМП В ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50мг мирабегрона один раз в сутки, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1уд/мин) и систолического артериального давления/диастолического артериального давления (САД/ДАД) (примерно на 1 мм рт. ст. или менее). Изменения частоты пульса и величины артериального давления на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены препарата. Влияние на внутриглазное давление (ВГД): через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100мг один раз в сутки у здоровых добровольцев не зафиксировано повышения ВГД. В исследовании I фазы (n=310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56 день. После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50мг. При этом среднее значение Cmax и величина ППК возрастали более чем пропорционально дозе. Равновесные концентрации достигаются через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения один раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в два раза превышают таковые после однократного приема препарата. Влияние приема пищи на всасывание препарата: в ходе исследований 3 фазы продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи. Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Объем распределения в стабильных условиях (Vss) составляет, примерно, 1670л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro). Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в том числе, деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения 14С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено два основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью. Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика. Общий клиренс (CLобщ) препарата из плазмы - примерно 57л/час. Конечный период полувыведения (T1/2) - примерно 50 часов. Почечный клиренс (CLпоч) - примерно 13л/час, что соответствует почти 25% величины CLобщ. Основные механизмы выведения почками - активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6,0% после приема препарата в суточной дозе 25мг до 12,2% после приема суточной дозы 100мг. После приема 160мг 14С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном. Возраст: у пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения Cmax и ППК для мирабегрона и его метаболитов были сходными у пожилых (более 65 лет) и более молодых добровольцев (18-45 лет). Пол: коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется. Раса: коррекции дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику препарата. Пациенты с почечной недостаточностью: у добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD = 60-89мл/мин/1,73м2) средние значения Cmax и ППК после однократного приема 100мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31%, соответственно. У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30-59мл/мин/1,73м2) средние значения Cmax и ППК после приема 100мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66%, соответственно. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29мл/мин/1,73м2) средние значения Cmax и ППК после приема 100мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118%, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ менее 15мл/мин/1,73м2 или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось. Пациенты с печеночной недостаточностью: после однократного приема мирабегрона в дозе 100мг средние значения Cmax и ППК у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19%, соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100мг средние значения Cmax и ППК у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 и 65%, соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

Показания к применению

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

Способ применения и дозировка

Взрослые (старше 18 лет), в т.ч. пожилые: по 50мг один раз в сутки внутрь, запивая жидкостью, независимо от времени приема пищи. Таблетка должна быть принята целиком, ее нельзя разжевывать, так как это может повлиять на пролонгированное высвобождение активного вещества. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Далее приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A. Почечная недостаточность с сильными ингибиторами изофермента CYP3A: легкая и умеренная стадия - 25мг, при тяжелой степени - прием не рекомендуется. Почечная недостаточность без ингибиторов изофермента CYP3A: легкая и умеренная стадия - 50мг, при тяжелой степени - 25мг. Печеночная недостаточность - с сильными ингибиторами изофермента CYP3A: легкая стадия - 25мг, при умеренной степени - прием не рекомендуется. Печеночная недостаточность без ингибиторов изофермента CYP3A: легкая стадия - 50мг, при умеренной степени - 25мг.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности). Беременность и период грудного вскармливания. Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ менее 15мл/мин/1,73м2 или пациенты, которым показано проведение гемодиализа). Тяжелая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15 - 29мл/мин/1,73м2) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A. Тяжелая стадия печеночной недостаточности (Класс С по шкале Чайлд-Пью). Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое давление менее180 мм рт. ст. и/или диастолическое давление более 110 мм рт. ст. Умеренная стадия печеночной недостаточности (Класс В по шкале Чайлд-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50мг, являются тахикардия и инфекции мочевых путей. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50мг, частота тахикардии достигала 1,2%. У 0,1% пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50мг, развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50мг, частота развития инфекций мочевых путей достигала 2,9%. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50мг. Серьезные нежелательные реакции включали в себя фибрилляцию предсердий (0,2%). В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля - м-холиноблокатор) были зафиксированы побочные реакции, сходные по виду и частоте с реакциями, зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы. Далее представлены побочные реакции, зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы: Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), неизвестно (не может быть оценено на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы реакции перечислены по мере снижения степени серьезности. Инфекции и инвазии: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вагинальная инфекция, цистит. Нарушения со стороны органа зрения: редко - отек вен. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - ощущение сердцебиения, фибрилляция предсердий. Нарушения психики: неизвестно - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль. Нарушения со стороны сосудов: очень редко - гипертонический криз. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, запор, диарея; нечасто - диспепсия, гастрит; редко - отек губ. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - задержка мочи. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко - лейкоцистокластический васкулит, пурпура, ангио-невротический отек. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - припухание суставов. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - вульвовагинальный зуд. Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях: нечасто - повышение артериального давления, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Передозировка

При однократном назначении мирабегрона здоровым добровольцам использовали дозы вплоть до 400мг. При использовании такого уровня доз зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100уд/мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении препарата в суточных дозах до 300мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение систолического артериального давления. При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, артериального давления и ЭКГ.

Взаимодействие

Данные исследований in vitro: мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина. Данные исследований in vivo: полиморфизм изофермента CYP2D6. Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет. Межлекарственные взаимодействия: большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением (ОКАС). В исследовании взаимодействий мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160мг. Клинически значимые взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6. Влияние на ингибиторы ферментов: концентрация мирабегрона (площадь под кривой «концентрация-время» - ППК) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов СУР3А/Р-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89мл/мин/1,73м2) или лёгкой печеночной недостаточностью (Класс А по шкале Чайлд-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25мг независимо от приема пищи. Влияние на индукторы ферментов: вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировки дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-gp. Влияние мирабегрона на препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2D6: у здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 90% и ППК на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 79% и ППК на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению. Влияние мирабегрона на препараты, транспортируемые белком-переносчиком (P-gp) Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Cmax и ППК на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном. Другие формы взаимодействия: клинически значимых взаимодействий при совместном приеме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел, выявлено не было. Корректировки дозы не требуется. Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другими препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Особые указания

С осторожностью: пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Пациенты с тяжелой стадией почечной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25мг в сутки. Пациенты с легкой и умеренной стадией почечной недостаточности, одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25мг в сутки. Пациенты с умеренной стадией печеночной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25мг в сутки. Пациенты с легкой стадией печеночной недостаточности (Класс А по шкале Чайлд-Пью), одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25мг в сутки. Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT. Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью. Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению. Пациенты с инфравезикальной обструкцией и пациенты, принимающие холиноблокаторы для лечения ГМП: во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИВО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИВО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших препарат мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИВО. Мирабегрон также должен назначаться с осторожностью пациентам, уже принимающим холиноблокаторы для лечения ГМП. Беременность: количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию. Период грудного вскармливания: у грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период грудного вскармливания. Пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией Бетмига может повышать артериальное давление. Рекомендуется измерять артериальное давление до начала лечения и периодически во время лечения Бетмигой, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертонией. Поскольку исследований с препаратом у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление более180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление более 110 мм рт. ст.), не проводилось, поэтому препарат не рекомендован к применению у этой категории пациентов. Имеются только ограниченные данные относительно применения препарата у пациентов, страдающих гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление более 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление более 100 мм рт. ст.). Фертильность: в исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами: препарат не оказывает клинически значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности

36 месяцев