Азалептин табл. 100мг №50

Наименование

Азалептин табл. 100мг №50

Производитель / Страна

Органика АО / Россия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Клозапин

Состав

1 таблетка содержит действующее вещество: клозапин (азалептин) - 100 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 110 мг; крахмал картофельный - 33,60 мг; повидон (поливинилпирролидон высокомолекулярный медицинский), Пласдон К-90 - 3,90 мг; кальция стеарат - 2,50 мг.

Фармакологическая группа

Нейролептики - производные дибензодиазепина

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: Азалептин - атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие. Азалептин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых D1, D2, D5-рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D4-рецепторов. Кроме того, он обладает выраженным альфа-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Показано также, что азалептин обладает антисеротонинергическими свойствами. Клинически азалептин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими антипсихотическими препаратами. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга: противорвотное действие - блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Доказана эффективность азалептина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении, как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений. Было показано, что азалептин снижает риск суицидального поведения пациентов, оцениваемый по числу попыток суицида и госпитализаций для предотвращения суицида. Азалептин практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, азалептин мало влияет на концентрацию пролактина в крови, что позволяет избежать таких побочных эффектов как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция. В экспериментальных исследованиях показано, что азалептин не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Потенциально серьезными побочными эффектами азалептина являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет 3.0 % и 0.7 % соответственно. Фармакокинетика: После приема внутрь азалептин всасывается на 90 - 95 %. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. За счет умеренного метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность азалептина составляет 50 - 60 %. В равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа), объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание азалептина е белками плазмы крови составляет около 95 %. Азалептин практически полностью метаболизируется изоферментами СYР1А2 и СYРЗА4 и в некоторой степени - изоферментом СYР2С19 и СYР2D6. Из основных метаболитов фармакологической активностью обладает лишь один - десметилпроизводное. Его фармакологическое действие подобно действию азалептина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно. Выведение азалептина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы в среднем составляет 12 часов (от 6 до 26 часов). После однократного приема азалептина в дозе 75 мг период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 часа. Это значение возрастает до 14,2 часа при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. В неизмененном виде азалептин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50 % принятой дозы азалептина выводится в виде метаболитов почками и 30 % - через кишечник. Отмечено, что в равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (разделенной на два приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (АUС). а также увеличение максимальной и минимальной концентрации в плазме крови.

Показания к применению

Шизофрения, резистентная к терапии, то есть при отсутствии эффекта от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости. Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение по крайней мере двумя типичными нейролептиками в адекватных дозах в течение необходимого периода времени. Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения при применении типичных нейролептиков в связи с развитием тяжелых и неподдающихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия). Риск повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом. Риск повторного возникновения суицидального поведения определяется по данным истории болезни и текущей клинической картины. Под суицидальным поведением понимаются действия пациента, в результате которых высок риск его/ее смерти. Коррекция психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при неэффективности стандартного лечения. Неэффективность стандартного лечения определяется как недостаточный контроль психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций после принятия следующих мер: отмены антихолинергических препаратов, в том числе трициклических антидепрессантов; попытки уменьшить дозу антипаркинсонического препарата, обладающего дофаминергическим эффектом.

Способ применения и дозировка

Таблетки принимают внутрь. Применять препарат Азалептин® следует только в том случае, если до начала лечения число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов находятся в пределах нормы, т.е. число лейкоцитов 3,5х10 в девятой степени/л, а абсолютное число нейтрофилов 2х10 в девятой степени/л. Кроме того, при применении препарата необходимо наличие возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже 1 раза в 4 нед на протяжении всего курса лечения, а также спустя 4 нед после окончания лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально. У каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. С целью минимизации риска развития гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью, разделяя суточную дозу на несколько приемов. У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с препаратом Азалептин® (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата. Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию азалептином: Применять азалептин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. В том случае, когда лечение препаратом Азалептин® необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует производить постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии азалептином. Рекомендованные дозы. Шизофрения, резистентная к терапии: В первый день применяют по 1 таблетке 25 мг 1 раз в день. В случае необходимости начала лечения с дозировки 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1 или 2 раза в день следует для точности дозирования использовать таблетки с риской, содержащие клозапин 25 мг; во второй день — 1 или 2 таблетки препарата по 25 мг. В дальнейшем при условии хорошей переносимости дозу препарата можно медленно увеличивать на 25–50 мг так, чтобы в течение 2–3 нед достичь суточной дозы, составляющей не более 300 мг. Затем при необходимости суточную дозу можно увеличивать на 50–100 мг каждые 3–4 дня или, предпочтительней, каждые 7 дней. У большинства пациентов наступление антипсихотического действия препарата следует ожидать при применении суточной дозы азалептина 300–450 мг (в несколько приемов). У некоторых пациентов эффективнее может оказаться меньшая доза, другим может потребоваться доза до 600 мг/сут. Суточную дозу можно делить на отдельные приемы неравномерно, принимая ее б льшую часть перед сном. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам требуется применение более высокой дозы препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения максимальной дозы 900 мг/сут. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности, появление судорог) при применении дозы, превышающей 450 мг/сут. После достижения максимального терапевтического эффекта возможно применение более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с осторожностью. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата. Прекращение терапии: В случае запланированного прекращения лечения препаратом рекомендуется постепенное уменьшение дозы в течение 1 - 2 недель. При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае развития лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за пациентом в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развитием синдрома отмены, связанного с прекращением антихолинергического действия препарата, проявляющегося в виде профузного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи. Возобновление лечения: Если после последнего применения препарата прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 25 мг 1 раз в день. В случае необходимости возобновления лечения с дозировки 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1 или 2 раза в течение первого дня следует для точности дозирования использовать таблетки с риской, содержащие клозапин 25 мг. При хорошей переносимости данной дозы в последующем увеличение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для начала лечения препаратом. Однако если у пациента в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, увеличение дозы при повторном применении препарата следует осуществлять с особой осторожностью. Снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаффективном психозе: При лечении пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющим риск повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и дозированию, которые приведены для пациентов с шизофренией, резистентной к терапии. Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется применение препарата по крайней мере в течение 2 лет. После двухлетнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск развития суицидального поведения. Далее необходимость продолжения терапии азалептином определяется на основании регулярной тщательной оценки риска повторного возникновения суицидального поведения. Психоз при болезни Паркинсона (в случаях неэффективной стандартной терапии): Начальная доза азалептина не должна превышать 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг), ее следует принимать вечером. Далее дозу следует увеличивать на 12,5 мг, не чаще чем 2 раза в неделю, до максимальной 50 мг. Для точности дозирования следует использовать таблетки азалептина 25 мг с риской другого производителя. Дозу 50 мг следует применять не ранее конца второй недели после начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вечером. Средняя эффективная доза составляет в среднем 25 - 37.5 мг в сутки. В случае, если лечение суточной дозой 50 мг по крайней мере в течение 1 недели не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное увеличение дозы не более чем на 12,5 мг в неделю. Для точности дозирования следует использовать таблетки азалептина 25 мг с риской другого производителя. Дозу 50 мг в сутки можно превышать в исключительных случаях. Не следует превышать дозу 100 мг в сутки. Увеличение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления. Увеличение дозы антипаркинсонических препаратов, если это показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 нед после полного купирования психотических симптомов. Если увеличение дозы антипаркинсонических препаратов вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу азалептина можно увеличивать на 12,5 мг/нед до максимальной дозы 100 мг/сут, принимаемой в 1 или 2 приема (см. выше). Прекращение терапии: При завершении терапии рекомендуется постепенно уменьшать суточную дозу на 12,5 мг не чаще, чем 1 раз в неделю (предпочтительнее, в 2 недели). Для точности дозирования следует использовать таблетки азалептина 25 мг с риской другого производителя. Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать. Применение у пациентов 60 лет и старше: Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг/сут в первый день) и в дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день. Для точности дозирования следует использовать таблетки азалептина 25 мг с риской другого производителя. Опыт применения азалептина у пациентов в возрасте 60 лет и старше не позволяет сделать вывод о существовании различий ответа на лечение азалептином у пациентов разных возрастных групп. Применение у пациентов с судорогами в анамнезе, заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) или заболеваниями почек: у пациентов с судорогами в анамнезе, при наличии заболеваний ССС или заболеваний почек доза препарата в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки азалептина 25 мг с риской другого производителя. Заболевания ССС тяжелой степени и заболевания почек тяжелой степени являются противопоказаниями к применению азалептина.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к азалептину или любым другим компонентам препарата. Невозможность регулярного проведения клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы. Токсическая или идиосинкразическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии). Нарушения функции костного мозга. Эпилепсия, резистентная к проводимой терапии. Алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния. Коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии. Тяжелые заболевания почек и сердца (например, миокардит). Активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой: прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность. Одновременное применение других лекарственных препаратов с выраженной способностью вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения: -паралитическая кишечная непроходимость; -дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Безопасность и эффективность азалептина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. С осторожностью: Азалептин следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также у пожилых пациентов с деменцией. Агранулоцитоз: В связи с тем, что азалептин может вызывать развитие агранулоцитоза, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности: Одновременно с азалептином не следует применять лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости (например, при возникновении гранулоцитопении). У пациентов, имеющих в анамнезе первичное заболевание костного мозга, применение азалептина возможно только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Перед началом лечения азалептином таким пациентам следует пройти тщательное обследование у гематолога. Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение азалептином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога. Холинолитическая активность: Азалептин обладает М-холиноблокирующей активностью, в связи с чем тщательное наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность: Данные о применении азалептипа при беременности отсутствуют. Препарат следует применять у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. При необходимости прекращения применения препарата во время беременности отмену лечения азалептином следует производить постепенно. Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорожденных отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от легкой до тяжелой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации. Грудное вскармливание: Азалептин выводится с грудным молоком и влияет на новорожденного, в связи с чем при применении препарата грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность: При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста может возникнуть аменорея. При переводе таких пациенток на лечение азалептином возможно восстановление нормального менструального цикла. В связи с этим пациенткам репродуктивного возраста во время лечения азалептином следует применять надежные методы контрацепции.

Побочное действие

Наиболее серьезными нежелательными эффектами азалептина являются агранулоцитоз, судороги, осложнения со стороны ССС и лихорадка. Наиболее частыми нежелательными эффектами азалептина являются сонливость/седация, головокружение, тахикардия, запор, повышенное слюноотделение. В клинических исследованиях доля пациентов, прекративших прием азалептина из-за нежелательных явлений, связанных с азалептином, составляла от 7,1 % до 15,6 %. Наиболее частыми причинами прекращения приема были лейкопения, сонливость, головокружение и психотические нарушения. Нежелательные явления, зарегистрированные во время клинических исследований препарата. Нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МеdDRA. в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения значимости. Частота встречаемости оценивалась следующим образом: возникающие очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 <1/10); нечасто» (> 1/1000 <1/100); редко (> 1/10000 <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов), нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто - агранулоцитоз; редко - анемия, лимфопения; очень редко - тромбоцитопения, тромбоцитоз. В большинстве случаев (примерно в 70 %) агранулоцитоз возникает в первые 18 недель лечения. Чтобы не допустить развития этого угрожающего жизни нежелательного явления, азалептин в этой ситуации требуется немедленно отменить. Необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Несмотря на то, что, как правило, проявления агранулоцитоза обратимы после отмены лечения препаратом, они могут приводить к сепсису и летальному исходу. Также могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия неясной этиологии, в особенности в первые несколько недель лечения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела (4-31%); редко - ухудшение течения сахарного диабета, нарушение толерантности к глюкозе. развитие сахарного диабета; очень редко - гиперосмолярная кома, кетоацидоз, выраженная гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Нарушения психики: часто - дизартрия; нечасто - дисфемия (заикание); редко - ажитация, беспокойство. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость/седация (39 - 46 %), головокружение (19 - 27 %); часто - припадки, судороги, миоклонические приступы, экстрапирамидные симптомы, акатизия, тремор, ригидность мышц, головная боль; нечасто - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); редко - спутанность сознания, делирий; очень редко - поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные расстройства. Азалептин может вызывать изменения ЭЭГ, в том числе комплексы пик-волпа. Азалептин снижает судорожный порог (степень снижения зависит от дозы) и может вызывать миоклонические или генерализованные судорожные приступы. Вероятность перечисленных нарушений увеличивается в случае быстрого увеличения дозы у пациентов с уже имевшейся эпилепсией. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию. Применение карбамазепина следует избегать, поскольку он может угнетать кроветворение; в случае применения других противосудорожных средств следует помнить о возможности фармакокинетического взаимодействия. Сообщалось о судорогах с летальным исходом. Экстрапирамидные нарушения, возникающие на фоне применения азалептина, протекают в более легкой форме и возникают реже, чем в случае применения традиционных антипсихотических средств. До сих пор не подтверждено, что в качестве побочного эффекта во время лечения азалептином может возникать острая дистония. В очень редких случаях при терапии азалептином отмечалась поздняя дискинезия у пациентов. которые ранее получали другие антипсихотические препараты, поэтому причинноследственную связь между этими явлениями и применением азалептина установить не удалось. У пациентов, у которых поздняя дискинезия развивалась на фоне применения других антипсихотиков, на фоне лечения азалептином состояние улучшалось. Нечасто у пациентов, получавших азалептин в отдельности или в комбинации с препаратами лития либо другими препаратами центрального действия, отмечалось развитие ЗНС. В подобных случаях следует немедленно отменить препарат Азалептин и начать интенсивную терапию. Основными симптомами ЗНС являются мышечная ригидность, гипертермия. когнитивные изменения и вегетативная лабильность. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения. Нарушения со стороны сердца: очень часто - тахикардия (25 %. особенно в первые недели терапии); часто - изменение на электрокардиограмме (ЭКГ); редко - циркуляторный коллапс, аритмия, миокардит, перикардит; очень редко - кардиомиопатия, остановка сердца. Часто могут возникать изменения ЭКГ (депрессия сегмента SТ, уплощение и инверсия зубца Т, нарушение проводимости); также отмечались отдельные случаи аритмии, перикардита (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардита (с эозинофилией или без нее), некоторые из которых закончились летальным исходом. Клинические проявления могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. По этой причине у пациентов, у которых на фоне применения азалептина развилась тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или проявлениями сердечной недостаточности, следует заподозрить миокардит, а в случае подтверждения такого диагноза лечение препаратом следует отменить. Описаны очень редкие случаи желудочковой тахикардии, остановки кровообращения и удлинения интервала QТ, которое может сопровождаться пируэтной тахикардией, однако данных, убедительно указывающих на причинно-следственную связь этих явлений с применением азалептина, не имеется. Нарушения со стороны сосудов: часто - обморок, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия; редко - тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи сочетания тромбоэмболии с некрозом органов (например, кишечника), шок как результат тяжелой артериальной гипотензии, в особенности на фоне агрессивного увеличения дозы препарата (с такими потенциально тяжелыми последствиями, как остановка кровообращения или дыхания). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным исходом): очень редко - угнетение дыхания, остановка дыхания. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто - запор (14 -25 %), гпперсаливация (31 - 48 %); часто - тошнота, рвота, сухость во рту; редко - дисфагия; очень редко - кишечная непроходимость, закупорка копролитами/паралитическая кишечная непроходимость, увеличение околоушной слюнной железы. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности «печеночных ферментов»; редко - панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха; очень редко - фульминантный некроз печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - задержка мочи, недержание мочи; очень редко - интерстициальный нефрит. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - доброкачественная гипертермия, нарушение потоотделения/терморегуляции, чувство усталости; очень редко - внезапная смерть (причины неизвестны). Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение активности креатинфосфокиназы; очень редко - гипонатриемия. Летальные исходы на фоне лечения/ Известно, что у психиатрических пациентов, получающих традиционные антипсихотические средства, случается внезапная смерть неясной этиологии; подобные случаи описаны и у пациентов, не получавших каких-либо препаратов. Подобные случаи имели место и на фоне лечения азалептином, даже у пациентов молодого возраста. Возможно, они связаны с побочными эффектами азалептина со стороны ССС (изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатии, миокардит). Нежелательные эффекты, полученные из спонтанных сообщений и публикаций. Сообщения о нежелательных эффектах азалептина были получены из популяции неопределенного размера, вследствие чего частоту встречаемости определить невозможно (частота неизвестна). Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис. Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротичесий отек, лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны эндокринной системы: псевдофеохромоцитома. Нарушения со стороны нервной системы: холинергический синдром, изменения на ЭЭГ, синдром «Пизанской башни» (боковой наклон туловища и головы, иногда с некоторой ротацией и с отклонением туловища сзади). Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу, боль в грудной клетке/стенокардия, ощущения «сердцебиения», фибрилляция предсердий, недостаточность митрального клапана при кардиомиопатии, связанной с азалептином. Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, заложенность носа. Нарушения со стороны ЖКТ: диарея, дискомфорт в брюшной полости, изжога, диспепсия, колит. Нарушения со стороны печени и желxевыводящих путей: стеатоз печени, некроз печени, гепатотоксичность, фиброз печени, цирроз печени, поражение печени (печеночное, холестатическое, смешанное), включая жизнеугрожающие состояния, печеночная недостаточность, приводящая к смертельному исходу или пересадке печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нарушение пигментации. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в мышцах, системная красная волчанка. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, ночное недержание мочи. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: ретроградная эякуляция.

Передозировка

В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки азалептином, исход которых был зарегистрирован, смертность составляет около 12 %. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышавших 2000 мг. Описаны случаи выздоровления после приема дозы свыше 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал азалептин, прием препарата в дозе 400 мг привел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае - к летальному исходу. Жалобы и симптомы: Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, «затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия: аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность. Лечение: Специфического антидота для азалептина не существует. В первые 6 часов после приема препарата показано промывание желудка и/или применение активированного угля. Показана симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций ССС. поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ и гемодиализ показан в случае олиго- или анурии (однако, применение данных методов вряд ли способствует значительному увеличению выведения в связи с высокой способностью азалептина связываться с белками плазмы крови). Для коррекции некоторых симптомов возможно применение нижеуказанных методов. Антихолинергические эффекты: Применение ингибиторов холинэстеразы, в том числе физостигмина (проникает через гематоплацентарный барьер), пиридостигмина и неостигмина. Аритмия: Применение препаратов калия, натрия, бикарбоната или препаратов наперстянки в зависимости от симптомов; противопоказано применение хинидина и прокаинамида. Артериальная гипотензия: Внутривенное введение раствора альбумина или других плазмозаменяющих растворов. Наиболее эффективными стимуляторами кровообращения являются допамин и производные ангиотензина. Противопоказано применение эпинефрина и других бета- адреномиметиков. поскольку при их применении может развиваться дополнительная вазодилатация. Судороги: Внутривенное введение диазепама или медленная внутривенная инфузия фенитоина. Противопоказано применение барбитуратов длительного действия. По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение минимум 5 дней.

Взаимодействие

Фармакодиномическое взаимодействие: Одновременно с азалептином нельзя применять препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функцию костного мозга. Не следует применять азалептип одновременно с антипсихотическими препаратами длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, при возникновении нейтропении. Азалептин может усиливать центральное действие этанола, ингибиторов моноаминоксидазы и препаратов, угнетающих ЦНС (такие как средства для наркоза, блокаторы Н1- гистаминовых рецепторов, бензодиазепины). Отмечены случаи летального исхода при применении комбинаций данных препаратов с азалептином. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении азалептином пациентов, получающих (или недавно получавших) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Неясно, может ли коррекция дозы предотвратить развитие остановки сердца и/или дыхания. Одновременный прием препаратов лития или других препаратов, влияющих на функцию ЦНС, может увеличить риск развития ЗНС. Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание. Благодаря своему альфа-адреноблокирующему действию, азалептин может ослаблять гипертензивное действие норадреналина или других препаратов с преимущественным альфа -адреномиметическим действием и парадоксально изменять сосудосуживающий эффект адреналина. Поскольку азалептин может снижать, судорожный порог, возможно возникновение необходимости в коррекции дозы противоэпилептических препаратов. Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых судорожных приступов, в том числе у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия при одновременном примнении азалептина с вальпроевой кислотой. Эти случаи, возможно, являются результатом фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным. При одновременном применении с препаратами, обладающими выраженной способностью к связыванию с белками плазмы крови (например, варфарин и дигоксин) возможно увеличение концентрации таких препаратов в плазме крови в связи с конкурирующим взаимодействием на уровне белков плазмы крови. При необходимости следует корректировать дозу таких препаратов. Как и другие нейролептики, азалептин необходимо с осторожностью применять одновременно с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QТ или электролитные нарушения. Фармакокинетическое взаимодействие: Азалептин является субстратом многих изоферментов группы цитохрома СYР450, в частности СYР1А2, СYРЗА4 и СYР2D6, что снижает риск возникновения метаболических взаимодействий на уровне каждого отдельного изофермента. Тем не менее, концентрацию азалептина в плазме крови следует контролировать у пациентов, получающих лечение несколькими препаратами, имеющими сродство к одному или более указанных изоферментов. Одновременное применение препаратов, способных взаимодействовать с данными изоферментами, может приводить к увеличению или уменьшению концентрации азалептина или одновременно применяемых препаратов в плазме крови. Теоретически азалептин может приводить к увеличению концентрации в плазме крови трициклических антидепрессантов, производных фенотиазина или противоаритмических препаратов 1С класса, которые связываются с изоферментом СYР2D6. Возможно возникновение необходимости в уменьшении дозы указанных препаратов. На данный момент, однако, не отмечено клинически значимых взаимодействий. Одновременное применение с препаратами, влияющими на активность изоферментов системы цитохрома СYР450, может приводить к изменению концентрации азалептина в плазме крови. Ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450: Одновременное применение азалептина в высоких дозах с препаратами, подавляющими активность изоферментов системы цитохрома Р450, такими как циметидин (ингибитор изоферментов СYР1А2, СУРЗА4 и СУР2D6), эритромицин (ингибитор изофермента СYРЗА4), кларитромиции, азитромицин, флувоксамин (ингиби