Аторис таблетки покрытые пленочной оболочкой 10мг №90

Наименование

Аторис таблетки покрытые пленочной оболочкой 10мг №90

Производитель / Страна

Крка д.д., Ново место / Словения

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Аторвастатин

Состав

Действующее вещество: аторвастатин кальция 10,36мг, эквивалентно аторвастатину 10,00мг; вспомогательные вещества: повидон-К25, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Фармакологическая группа

Гиполипидемические средства - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат предшественник стероидов, включая холестерин (ХС). Синтетическое гиполипидемическое средство. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин в дозах от 10мг до 80мг снижает концентрацию ХС на 30-46%, ХС-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП). У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10-80мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55%, соответственно. Аторвастатин в дозе 80мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет). Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта. Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений: аторвастатин в дозе 10мг снижает фатальный и нефатальный инфаркты в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT-LLA]). Аторвастатин в дозе 10мг снижает риск развития следующих осложнений: коронарные осложнения (ишемическая болезнь сердца [ИБС] с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда [ИМ]) на 36%; общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации на 20%; общие сердечно-сосудистые осложнения на 29%; инсульт (фатальный и нефатальный) на 26%. Сахарный диабет: у пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа [CARDS]) в плазме крови: основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт на 37%); ИМ (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда) на 42%; инсульт (фатальный и нефатальный) на 48%. Атеросклероз: у пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80мг/сутки приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [REVERSAL]). Повторный инсульт: аторвастатин в дозе 80мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина в плазме крови [SPARCL]), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечнососудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечнососудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений: у пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80мг, по сравнению с 10мг, достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT - лечение до достижения новых целевых концентраций липидов в плазме крови): сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ) на 8,7%; ИМ нефатальный, не связанный с процедурой на 4,9%; инсульт (фатальный и нефатальный) на 2,3%; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности на 2,4%; шунтирование коронарной артерии или другие процедуры реваскуляризации 13,4%; документированная стенокардия на 10,9%. Фармакокинетика: Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (TCmax) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Cmax) на 20% выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC - примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток, в которое принимают препарат. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата. Пациенты пожилого возраста: концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Cmax -примерно на 40%, AUC - примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено. Дети: в 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП более 4ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5мг или 10мг или таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10мг или 20мг 1 раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС. Нарушение функции почек: нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови. Нарушение функции печени: концентрация препарата значительно повышается (Cmax - примерно в 16 раз, AUC -примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью). Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLC01B1 с.521СС), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.52ITT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны. Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина. Циклоспорин 5,2мг/кг/сутки + Аторвастатин постоянная доза 10мг один раз в сутки, в течение 28 дней - повышение AUC аторвастатина в 8,7 раза и Cmax в 10,7 раза. Типранавир 500мг 2 раза в сутки/ритонавир 200мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 10мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 9,4 раза и Cmax в 8,6. Глекапревир 400мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 7 дней - повышение AUC аторвастатина в 8,3 раза и Cmax в 22,00 раза. Телапревир 750мг каждые 8ч, в течение 10 дней + Аторвастатин 20мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 7,9 раза и Cmax в 10,6 раза. Элбасвир в дозе 50мг 1 раз в сутки/гразопревир 200мг 1 раз в сутки, в течение 13 дней + Аторвастатин 10мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,95 раза и Cmax в 4,3 раза. Боцепревир 800мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 2,3 раза и Cmax в 2,7 раза. Симепревир в дозе 150мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 2,12 раза и Cmax в 1,7 раза. Лопинавир 400мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 20мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 5,9 раза и Cmax в 4,7 раза. Саквинавир 400мг 2 раза в сутки/ ритонавир 400мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней + Аторвастатин 40мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 3,9 раза и Cmax в 4,3 раза. Кларитромицин 500мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней + Аторвастатин 80мг один раз в сутки, в течение 8 дней - повышение AUC аторвастатина в 4,5 раза и Cmax в 5,4 раза. Дарунавир 300мг 2 раза в сутки/ритонавир 100мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 3,4 раза и Cmax в 2,2 раза. Итраконазол 200мг один раз в сутки, в течение 4 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 3,3 раза и Cmax в 1,20 раза. Фосампренавир 700мг два раза в сутки/ритонавир 100мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 2,5 раза и Cmax в 2,8 раза. Фосампренавир 1400мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 4 дней - повышение AUC аторвастатина в 2,3 раза и Cmax в 4,0 раза. Нелфинавир 1250мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 28 дней - повышение AUC аторвастатина в 1,74 раза и Cmax в 2,2 раза. Грейпфрутовый сок, 240мл один раз в сутки + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC в 1,37 раза и Cmax в 1,16 раза. Дилтиазем 240мг один раз в сутки, в течение 28 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,51 раза и Cmax в 1,00 раз. Эритромицин 500мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 10мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,33 раза и Cmax в 1,38 раза. Амлодипин 10мг, однократно + Аторвастатин 80мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,18 раза и Cmax в 0,91 раза. Циметидин 300мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 2 недель - понижение AUC аторвастатина в 1,00 раза и Cmax в 0,89 раза. Колестипол 10мг 2 раза в сутки, в течение 24 недель + Аторвастатин 40мг один раз в сутки, в течение 8 недель - изменение AUC не установлено, понижение Cmax аторвастатина в 0,74 раза. Маалокс ТС 30мл один раз в сутки, в течение 17 дней + Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 15 дней - понижение AUC аторвастатина в 0,66 раза и Cmax в 0,67 раза. Эфавиренз 600мг один раз в сутки, в течение 14 дней + Аторвастатин 10мг, в течение 3 дней - понижение AUC аторвастатина в 0,59 раза и Cmax в 1,01 раза. Рифампицин 600мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение) + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,12 раза и Cmax в 2,9 раза. Рифампицин 600мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием) + Аторвастатин 40мг, однократно - понижение AUC аторвастатина в 0,20 раза и Cmax в 0,60 раза. Гемфиброзил 600мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,35 раза и понижение Cmax в 1,00 раза. Фенофибрат 160мг один раз в сутки, в течение 7 дней + Аторвастатин 40мг, однократно - повышение AUC аторвастатина в 1,03 раза и Cmax в 1,02 раза. Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов. Аторвастатин 80мг один раз в сутки в течение 15 дней + Антипирин 600мг, однократно - повышение AUC антипирина в 1,03 раза и понижение Cmax в 0,89 раза. Аторвастатин 80мг один раз в сутки, в течение 10 дней + Дигоксин 0,25мг один раз в сутки, в течение 20 дней - повышение AUC дигоксина в 1,15 раза и Cmax в 1,20 раза Аторвастатин 40мг один раз в сутки, в течение 22 дней + пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев норэтиндрон 1мг и этинилэстрадиол 35мкг - повышение AUC пероральных контрацептивов в 1,28 раза и Cmax в 1,23 раза. Аторвастатин 10мг, однократно + Типранавир 500мг 2 раза в сутки/ритонавир 200мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней - повышение AUC типранавира в 1,08 раза и Cmax в 0,96 раза. Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 4 дней + Фосампренавир 1400мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней понижение AUC фосампренавира в 0,73 раза и Cmax в 0,82 раза. Аторвастатин 10мг один раз в сутки, в течение 4 дней + Фосампренавир 700мг 2 раза в сутки/ритонавир 100мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней - повышение AUC фосампренавира в 0,99 раза и Cmax в 0,94 раза.

Показания к применению

Гиперхолестеринемия: в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны; для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез), или если такие методы лечения недоступны. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска; вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Способ применения и дозировка

Внутрь. Принимать в любое время суток, независимо от времени приема пищи. Перед началом лечения препаратом следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии и снижения массы тела у пациентов с ожирением с помощью диеты, физических упражнений и адекватной терапии основного заболевания. При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии. Доза препарата варьируется от 10мг до 80мг 1 раз в сутки и подбирается с учетом концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию. Максимальная суточная доза препарата составляет 80мг. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия: для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата составляет 10мг 1 раз в сутки, терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: в большинстве случаев назначают по 80мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови на 18-45%). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия: начальная доза составляет 10мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40мг в сутки. Профилактика сердечно-сосудистых заболевании: в исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям. Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: рекомендуемая начальная доза - 10мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 20мг в сутки в зависимости от клинического эффекта. Опыт применения дозы более 20мг (соответствует дозе 0,5мг/кг) ограничен. Дозу препарата необходимо подбирать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше. Нарушение функции печени: при нарушении функции печени дозу препарата необходимо снижать при регулярном контроле сывороточной активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Нарушение функции почек: нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, поэтому коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты пожилого возраста: различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется. Применение в комбинации с другими лекарственными средствами: при необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата не должна превышать 10мг в сутки. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы вируса гепатита C (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. Беременность. Период грудного вскармливания. Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции. Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет). Одновременное применение с фузидовой кислотой. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции. С осторожностью: у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [статинов] или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови [например, взаимодействия с другими лекарственными средствами]). Применение при беременности и в период грудного вскармливания: препарат противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции. Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию. Препарат противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

Побочное действие

Препарат обычно хорошо переносится, побочные реакции, как правило, легкие и преходящие. Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто - более 1/10; часто - более 1/100, но менее 1/10; нечасто - более 1/1000, но менее 1/100; редко - более 1/10000, но менее 1/1000; очень редко - менее 1/10000; частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; частота неизвестна - сахарный диабет - частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак более 5,6ммоль/л, индекс массы тела [ИМТ] более 30кг/м2 площади поверхности тела, повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе). Нарушения психики: нечасто - «кошмарные» сновидения, бессонница; частота неизвестна - депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - периферическая нейропатия; частота неизвестна - потеря или снижение памяти. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - возникновение «пелены» перед глазами; редко - нарушение зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в горле, носовое кровотечение; частота неизвестна - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении). Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - вторичная почечная недостаточность. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; очень редко - гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка. Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1). Дети: у детей в возрасте от 10 до 17 лет, получавших лечение аторвастатином, отмечался профиль нежелательных явлений, аналогичный профилю у пациентов, получавших плацебо, при этом наиболее часто встречавшимися в обеих группах нежелательными явлениями, независимо от опенки причинно-следственной связи, были инфекции. В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание (согласно оценке общего созревания и развития, оценке стадий полового созревания по шкале Таннера и измерению роста и массы тела). Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был аналогичен известному профилю аторвастатина у взрослых. База клинических данных по безопасности включает данные по безопасности для 520 детей, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов были в возрасте младше 6 лет, 121 пациент - в возрасте от 6 до 9 лет, и 392 пациента были в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота развития, вид и степень тяжести нежелательных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых.

Передозировка

Специфического антидота для лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать сывороточную активность КФК. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск развития миопатии. Ингибиторы изофермента CYP3A4: поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяется вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4. Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4, и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и па фоне изменения дозы ингибитора изофермента CYP3A4. Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1: аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, одновременное применение аторвастатина в дозе 10мг и циклоспорина в дозе 5,2мг/кг/сутки приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза. Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии. Гемфиброзил/фибраты: на фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов. Эзетимиб: применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение. Эритромицин/кларитромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4 наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы протеаз: одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. Дилтиазем: одновременное применение аторвастатина в дозе 40мг с дилтиаземом в дозе 240мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин: клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено. Итраконазол: одновременное применение аторвастатина в дозах от 20мг до 40мг и итраконазола в дозе 200мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина. Грейпфрутовый сок: поскольку грейпфрутовый сок содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2л в день) может вызывать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови. Индукторы изофермента CYP3A4: одновременное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии. Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови при этом не изменялась. Феназон: аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами системы цитохрома, не ожидается. Колестипол: при одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%, однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности. Дигоксин: при повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80мг/сутки концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин одновременно с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения. Азитромицин: при одновременном применении аторвастатина