Ацеллбия концентрат для приготовления раствора для инфузий 10мг/мл 10мл №2

Наименование

Ацеллбия концентрат для приготовления раствора для инфузий 10мг/мл 10мл №2

Производитель / Страна

Биокад / Россия

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действующее вещество

Ритуксимаб

Состав

В 1мл концентрата содержится: действующее вещество: ритуксимаб - 10,0мг; вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат - 7,35мг; полисорбат-80 - 0,70мг; натрия хлорид - 9,00мг; хлористоводородная кислота - до pH 6,5; вода для инъекций - до 1мл.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые - иммуноглобулины

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: активным компонентом препарата Ацеллбия является ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение двух и более лет после последней дозы препарата). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD 19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены. Фармакокинетика. Неходжкинская лимфома: по данным популяционного фармакокинетического анализу пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют 0,14л/день, 0,59л/день и 2,7л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD 19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе 375мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность. Средняя максимальная концентрация (Cmax) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243мкг/мл, после четвертой инфузии - 486мкг/мл, а после восьмой - 550мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD 19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии. По данным собственного сравнительного изучения фармакокинетики ритуксимаба у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности, показатель площади под кривой «концентрация-время» в группе препарата Ацеллбия составил 16170,57 (мкг/мл) ч, при использовании препарата Мабтера - 17608,42 (мкг/мл) ч, клиренс ритуксимаба - 43,87 мл/(ч кг) и 43,17 мл/(ч кг) соответственно. Максимальная концентрация препарата Ацеллбия равнялась 172,19 МКГ/мл на время её достижения Tmax - 31,17ч, в группе препарата Мабтера аналогичные показатели составили 190,68мкг/мл к 37,47 часов соответственно. Период полувыведения (Т1/2) составил в группе препарата Ацеллбия 49,60ч, в группе препарата Мабтера 48,95ч. Отношение средних геометрических AUC0-168 препарата Ацеллбия и препарата Мабтера составило 80,13 - 118,18%, отношение средних геометрических Cmax препарата Ацеллбия и препарата Мабтера - 81,82 - 115,82%, что свидетельствует об эквивалентности фармакокинетических свойств препаратов Ацеллбия и Мабтера при внутривенном введении пациентам. Хронический лимфолейкоз: средняя максимальная концентрация (Cmax) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500мг/м2 составляет 408мкг/мл. Ревматоидный артрит: после двух в/в инфузий по 1000мг с двухнедельным перерывом средняя Cmax ритуксимаба - 369мкг/мл, средний Т1/2 - 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс - 0,23л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии - 4,6л. После проведения второй инфузии средняя Cmax на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит: по данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0,313 л/сутки и объем распределения - 4,5 л. Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания к применению

Неходжкинская лимфома: рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная; фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов; фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию; CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Хронический лимфолейкоз: хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию; рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией. Ревматоидный артрит: среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-альфа), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит: тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.

Способ применения и дозировка

Перед применением препарата следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата и дозировка соответствуют назначенным пациенту. Препарат всегда вводят только при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога. Препарат Ацеллбия в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» не предназначен для подкожного введения! Препарат Ацеллбия вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя! Правила приготовления и хранения раствора: необходимое количество препарата набирают в асептических, условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования. Так как препарат не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12ч при комнатной температуре или в течение не более 24ч при температуре от 2 до 8°С. Коррекция дозы в ходе терапии: снижать дозу препарата не рекомендуется. Если препарат вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями. Стандартный режим дозирования. Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. Первоначальная терапия: монотерапия у взрослых больных: 375мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель; в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение: 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон); 8- циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон); 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами; 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон + интерферон). Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию): у ранее нелеченых пациентов: 375мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить; при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч. Хронический лимфолейкоз: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия. Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов более 25000/мкл рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100мг за 1 час до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч. Ревматоидный артрит: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать 100мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Ацеллбия. Первоначальная терапия 1000мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 . недели, курс - 2 инфузии. Повторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания или при повышении активности заболевания более 2.6 по DAS28-CОЭ (индекс активности заболевания по 28 суставам и скорости оседания эритроцитов). Повторные курсы могут быть назначены не ранее недель после предыдущего курса. Рекомендуемый режим дозирования при повторном применении: 1000мг 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Время проведения инфузии - 4 ч 15 мин. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч. Время проведения инфузии - 3 ч 15 мин. Альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузий у патентов с ревматоидным артритом: если у пациента ранее не наблюдалось развития серьезных инфузионных реакций при введении препарата, альтернативное время проведения последующих инфузий препарата, разведенного до концентрации 4мг/мл (250мл раствора), составляет 120 мин: в течение первых 30 мин препарат вводят со скоростью 250мг/ч, последующие 90 мин - со скоростью 600мг/ч. В случае хорошей переносимости можно также рекомендовать проведение инфузий продолжительностью 120 мин при последующих инфузиях и курсах. Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов, в том числе ритуксимаба. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Рекомендуемый режим дозирования: терапию глюкокортикостероидами рекомендуется начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата Ацеллбия или непосредственно в день первой инфузии препарата Ацеллбия; метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000мг/день продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1мг/кг/день (но не более 80мг/день) с постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией). Терапия пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во время и после завершения применения препарата; Ацеллбия - 375мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч. Во время и после завершения терапии препаратом у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii). Пожилой возраст: у пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши. Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена). Беременность и период грудного вскармливания. Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) при ревматоидном артрите.

Побочное действие

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто - более 10%, часто - более 1%, но менее 10%, нечасто более 0,1%, но менее 1%. Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия. Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей, пневмония, сепсис, опоясывающий герпес, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия. Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий, инфаркт миокарда, кардиальная патология; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность, желудочковая и наджелудочковая тахикардия, брадикардия, ишемия миокарда, стенокардия. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса. Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG). Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме н хроническом лимфолейкозе. Ниже приведены тяжелые побочные реакции и дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой. Инфекционные и Паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб. Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета. Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях. Инфузионные реакции. Монотерапии ритуксимабом (в течение 4 недель): более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли. Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфоме. Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению. Инфекции. Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель): ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: при терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения. Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе. При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе , за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%. У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2% Со стороны системы крови. Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель): тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения - у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) - у 1,1% больных. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила менее 1%. Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня. Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией но следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе. Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченом хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии подсхеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации. Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе Анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести у 11% пациентов. Со стороны сердечно-сосудистой системы: монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель). Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у менее 1%, ишемия миокарда у менее 1%). Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе: частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC). Нервная система. Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP или диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; K-FC при хроническом лимфолейкозе. У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC). Концентрация IgG. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: после индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (менее 7г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана концентрации IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов. Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель). Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов. Комбинированная терапия. Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами. Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести. Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии. Опыт применения препарата при ревматоидном артрите. Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с частотой не менее-2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению контрольной группой. Нарушения со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - инфузионные реакции (часто - повышение и понижение артериального давления, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема), также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто - бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, парестезии, головокружение, ишиас. Нарушения психики: часто - депрессия, тревога. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция. Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперхолестеринемия. Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в течение первых 6 месяцев терапии. Инфузионные реакции: инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата ритуксимаб. У 35% пациентов наблюдалась как, минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом л